内分泌学发展史

激素(hormone)是调节组织器官和细胞功能的微量化学物质,其本质可以是蛋白质、小分子肽(small peptides)、脂类(lipides)、胺类(amines)、类固醇类(steroids)或其他化合物;激素调节(hormone regulation)是人体生命活动的基本形式。新陈代谢主要包括物质代谢(substance metabolism)和能量代谢(energy metabolism)两个方面,物质代谢包括物质的合成代谢(anabolism)和分解代谢(catabolism)两个过程;一般来说,合成代谢需要消耗能量而分解代谢产生能量。通过新陈代谢,机体同环境不断地进行物质交换,同时体内物质又不断分解、利用与更新,为个体的生存、劳动、应激、生长、发育、生殖和维持内环境恒定,提供代谢底物与能量。因此,内分泌学(endocrinology)与代谢病学(metabolism)是研究体液因子(激素)调节机体代谢与功能的一门学科,它与基础医学及临床医学的许多专业联系密切。

生物个体的各种生命现象和活动均在神经、体液、免疫和心理的调节下进行,多种调节机制的相互配合与密切联系是完成所有细胞、组织、系统和器官功能的必备条件。内分泌学的内容包括激素基因表达、激素合成、分泌、转运激素受体与靶部位(器官、组织、细胞)的反应,以及激素结构、功能或代谢异常等范围,而临床内分泌学主要研究与激素相关的疾病。

内分泌疾病的早期认识经历了漫长岁月

最早的内分泌学启蒙源于中华民族。在我国的医学文献和其他著作中,有关内分泌疾病的研究与临床资料十分丰富。约在公元前16世纪,在商殷王朝的甲骨文中已有关于动物阉割去势(castration)的记载。早在2500年前,《黄帝内经》就已记述了阉人(eunuch)丧失第二性征的临床表现(见《灵枢·五音五味篇》)。同样,在《内经》中,就已有两种类型糖尿病的症状之分,如“多饮而渴不止为上消,多食而饥不止为中消,多溲而膏浊不止为下消”;而“肥美之所发也,此人必数食甘美,而多肥也”。公元6世纪,祖先们已经认识到“诸山水里土中,出泉流者,不可久居,常食令人作瘿病”的地方性甲状腺肿流行病学特点。当然,在古希腊、古埃及和古印度的有关史料中,也有关于阉禽、甜尿(honey urine)的描述。限于当时的科技水平,内分泌疾病只能是描述性的(描述内分泌学,descriptive endocrinology),也未能将内分泌疾病的症状、体征与相关的内分泌腺体联系起来。但是,应用现代科学技术发掘中医药学宝库,可大力促进内分泌学的发展。

现代内分泌代谢病学与各学科紧密联系

现代内分泌代谢病学(modern endocrinology and metabolism)在研究激素的作用机制和疾病发病原理时,一方面与分子生物学、免疫学和细胞化学等融为一体,另一方面又产生了分子内分泌学(molecular endocrinology)、免疫代谢学(immunometabolism)和免疫内分泌学(immunoendocrinology)等新型学科。随着各临床学科的发展,从经典的内分泌学中派生出各学科的内分泌学分支,如神经内分泌学(neuroendocrinology)、妇产内分泌学(endocrinology in gynecology and obstetrics)、儿童内分泌学(pediatrical endocrinology)、老年内分泌学(geriatric endocrinology)和男性学(andrology)等。内分泌代谢病学还因为研究的内容广泛、涉及的问题复杂,出现了甲状腺病学(thyroidology)、糖尿病学(diabetology)、代谢病学(metabolism)、代谢性骨病学(metabolic osteology)及营养学(nutrition)等亚学科。

传统内分泌学(classical endocrinology)根据内分泌疾病的表型特征(phenotypic characterisation)来研究疾病的病理与病理生理机制;基因组学(genomics)和蛋白组学(proteomics)的研究程序则刚好相反。因此,以基因组学和蛋白组学技术为指导所进行的内分泌学研究又称为反向内分泌学(reverse endocrinology),它为内分泌疾病的诊疗提供了崭新的分子途径和药物分子靶位(如过氧化物酶体增殖活化受体,peroxisome proliferators-activated receptor,PPARs)。人们应用反向内分泌学原理,发现了一些具有重要生理或药理作用的视黄醇、类固醇、脂肪酸类核信号途径。传统内分泌学和反向内分泌学的有机结合,基因组学和蛋白组学的深入发展使现代内分泌学成了生物学和生命科学研究的前沿学科。

 通过激素认识体液调节机制和内分泌功能

内分泌学的历史基本上就是激素的历史。Addison可能是第一个认识到皮肤色素沉着与肾上腺有关的临床学家。他于1849年报道了肾上腺皮质功能减退症的临床表现和病理变化。此后,人们又先后发现了甲状腺、睾丸等腺体的内分泌功能。20世纪,内分泌学的重大发现主要有:结晶肾上腺素制备(1901年)、雌激素(雌酮)提取(1919年)、胰岛素治疗1型糖尿病(1921年)、腺垂体组织移植(1928年)、泌乳素/生长激素/加压素和催产素纯化(1937年)、醛固酮的分离与纯化(1953年)、原发性醛固酮增多症病例报道(1954年),胰岛素A、B链和氨基酸数目的确定(1954年),PTH的发现(1961年)、受体学说的建立(1962年)、降钙素的发现(1963年)、人工合成胰岛素(1965年)、ACTH/生长激素和泌乳素的分离、Zollinger-Ellison综合征(胃泌素瘤)/Verner-Morrison综合征(VIP瘤)/胰高血糖素瘤/肾素瘤等的确认(1966~1969年)、弥散性APUD细胞系统学说的建立(1968年)、放射免疫分析(RIA)激素测定法的建立(1977年)、前列腺素(1982年)和心钠素(1984年)的发现。

近几十年来,生物学的诺贝尔奖集中在遗传学和分子生物学领域,而内分泌代谢病学的重大研究成果屡屡介于其中。例如,第二信使cAMP、血管加压素(AVP)和催产素(OT)的结构、受体机制、蛋白质分子中的信号结构域、G蛋白结构与功能、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和一氧化氮系统等都是内分泌学领域中以诺贝尔奖为标志的发展里程碑。20世纪80年代以来,先后发现、鉴定和纯化了胸腺素(thymosin)、活化素(activin)、抑制素(inhibin)、松弛素(relaxin)、胰淀粉样肽(IAPP,amylin)、胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)、瘦素(leptin)、卵泡抑制素(folliculostatin)、促红细胞生成素(erythropoietin)、骨钙素(osteocalcin)、ACTH样垂体中叶肽(CLIP)、降钙素基因相关肽(CGRP)、食欲素(orexin)、甘丙素(galanin)、肾上腺髓质素(AM)、抗苗勒管激素(antimullerian hormone,AMH)、IGF-1、IGF-2及数十种细胞因子、生长因子、免疫因子、炎症因子、抗炎症因子、旁分泌/自分泌激素以及各种信号传导元件。近十年来,又发现和深入研究了kisspeptin、葛瑞林(ghrelin)、水孔蛋白(aquaporin)、排磷素(FGF23)、脂连素(adiponectin)和网膜素(omentin)等。此外,激素的作用机制和激素受体研究也都取得了突破性进展,并用重组基因工程技术人工合成了大量已知结构的激素、激素类似物(hormone analogs)、激素受体激动剂(hormone receptor agonist)和拮抗剂(antagonist)等。

内分泌代谢病学的最新成就主要体现在旁分泌激素上

最近10多年来的发展更快,先后弄清了GH、PRL、阿片肽的作用机制,发现了激素信号的各种传递途径与作用方式,基本阐明了激素受体的调节机制、膜受体的核作用途径与核受体的膜作用途径,对激素作用的对话(cross-talk)也进行了深入研究。由不同的激素与信号转导途径组成的具有点-线式作用(非垂直作用)方式的信号网络(signal network)日益受到重视,对话现象深入阐明了药物抵抗的发病机制;同时证明无论是经典的内分泌激素还是旁分泌/自分泌激素以及局部组织的细胞因子,都只不过是细胞间、组织间和器官间复杂信号网络中的一些成员,绝不代表整个网络系统。蛋白质分子中含有调节蛋白转运和细胞定位的内源性信号结构域(Gunter Blobel,1999年)的发现迎来了后基因组时代。目前,人们正在探讨体内140 000多种蛋白质与无数核酸和脂质间的细胞内信号网络的特征和功能,回答细胞在接受不同的信号(如激素)刺激后,将如何启动细胞内的信号转导途径,又如何产生最终的生理或病理反应等问题。

近代内分泌代谢病学的另一显著成果是发现并确定了局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统、肾上腺皮质的非ACTH调节途径及心房利钠肽(ANP)的渗透压调节途径,鉴定了Na+/I-同转运体、水孔蛋白(aquaporin,AQP)、KIR6.X/ SUR K+通道、离子转运体、离子协同转运体(cotransporter)、同向转运体(symporter)、反向转运体(countertransporter)和抗转运体(antiporter),鉴定了一大批多基因遗传病的易感基因及HLA类型和表达特点,代谢产物、无机离子、小分子营养素和药物受体也逐渐被认识。并且,建立了动物的分子病理模型或基因模型(如转基因动物模型、非定向基因敲除动物模型、定向基因敲除动物模型和小分子RNA干扰技术),用于旁分泌激素的作用机制研究,并开辟了太空航天内分泌学和深海潜水内分泌学研究新领域。其研究已从生物整体深入到基因和蛋白质分子;从器官、组织定位到细胞和亚细胞器;从出生后个体上溯到胎儿和胚胎;从一维、二维发展到三维、四维;从地球表层进入太空,深入海底…… 其范围之广、程度之深、成果之多,远远超过了20世纪中叶以前人类在该领域里的数千年文明积累。

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