激素的合成与代谢

激素合成不局限于内分泌细胞

绝大多数激素的合成在内分泌细胞内进行,但也有许多例外。在经典的内分泌系统外,存在着一个广阔的激素分泌系统——弥散性激素分泌系统和器官激素分泌系统,这些系统所分泌的肽类、胺类物质,通过旁分泌、自分泌甚至内分泌方式,维持机体的内环境稳定。有的在发挥自身作用时需要特定的激素作为介导,有的则与内分泌激素一道发挥“双效应(double effects)”。例如,胰高血糖素(glucagon)可在胃肠道细胞、胰岛细胞和中枢神经细胞合成,睾丸可合成雌激素而卵巢、脑组织和脂肪细胞可合成雄烯二酮(androstenedione),不同的是它们只通过激素前体转换而来。维生素D(VD)的合成较为特殊,皮肤细胞合成7-脱氢胆固醇或VD原,并转换为VD3,VD3的25-羟化在肝中进行,而1α-羟化主要在肾脏完成。有些激素合成需要其他物质参与,如T3和T4合成需要碘和锶(缺碘或缺锶导致甲状腺肿或甲状腺功能减退症)、胰岛素合成需要锌离子,等等。

内分泌细胞与非内分泌细胞合成激素的主要区别是:

  1. 内分泌细胞激素合成率高且量较大,例如胎盘合成人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin,HCG)的速率和量均明显高于其他组织细胞(如肝脏),因而胎盘可认为是内分泌组织,而后者不是;
  2. 内分泌细胞含有转换激素前体为活性激素的加工修饰系统,如垂体可将前阿黑皮素(proopiomelanocortin,POMC)转换为ACTH,而脑组织不能;
  3. 内分泌细胞具有激素合成与释放的调节和被调节机制,而后者缺乏,因而肿瘤分泌异位激素具有“自主性”。

所有非水溶性及部分水溶性激素与转运载体结合

激素转运载体为蛋白质,具有与激素结合的相对特异性。血浆白蛋白和其他结合蛋白可转运小分子激素,其特异性不高。特异性转运蛋白主要有甲状腺素结合球蛋白(thyroxin-binding globulin,TBG)、睾酮结合球蛋白(testosteronebinding globulin,TBG;性激素结合球蛋白,sex hormone binding globulin,SHBG)、皮质类固醇结合球蛋白(cortisol-binding globulin,CBG)、胰岛素结合蛋白、GH结合蛋白、IGF结合蛋白和胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)结合蛋白等。转运蛋白与激素结合有如下特点:

  1. 同类转运蛋白功能互补,临床上一般不会因为某一转运蛋白先天性缺乏而引起疾病;
  2. 转运蛋白与激素结合的亲和力越高,其清除率就越低;
  3. 转运蛋白的激素结合容量高于生理激素浓度,但激素分泌过多或应用过量外源性激素时,可导致大量游离激素进入靶细胞;
  4. 转运蛋白浓度对血浆激素总量的测定有明显影响。

肽类激素半衰期短而类固醇激素半衰期较长

肽类激素的半衰期(half life)较短,一般为3~7分钟。类固醇激素的半衰期随激素类型和分子结构而异,但一般均较肽类激素长,多数为数小时,少数可长达数周以上;类固醇激素在体内代谢后,其半衰期可缩短或延长。例如,25-(OH)D的半衰期约2周,经肾小管上皮细胞1α-羟化酶转变为1,25-(OH)2D后,其半衰期明显缩短(6~8小时)。

降解激素的部位很多。多数激素在肝、肾和外周组织降解为无活性的代谢产物;肝肾功能减退往往影响激素的灭活。例如,肝功能严重障碍者的雌激素降解速度减慢,半衰期延长,导致雌激素过多(hyperestrinism)综合征。肽类激素亦可在合成自身激素的内分泌细胞内降解,并形成调节激素代谢和生物作用的另一途径。例如,PTH水解酶与PTH颗粒共存于同一分泌颗粒中,这可能是防止过多PTH1-84分泌的一种保护性机制。

血浆激素浓度(PL)取决于激素分泌率(secretion rate,SR)和激素代谢清除率(metabolic clearance rate,MCR;包括代谢率和排泄率)。因此,PL=SR/MCR。

激素原/前激素原释放与分子剪接差异致激素组分不均一

激素组分不均一性(heterogeneity)的原因很多,主要有:

  1. 无活性或活性很低的激素原、前激素原释放入血;
  2. 活性分子形成二聚体(dimer)或多聚体(polymer),与单体比较,多聚体的生物活性变化不大,但由于清除率改变,其作用往往增强;
  3. 激素原基因表达差异或基因外显子组合或分子剪接不同使多种组分同时存在于血浆中,如N端PTH (PTH-N)、C端PTH(PTH-C)、中段PTH(PTH-M)与全段PTH(PTH1-84);
  4. 激素活性产物在不同器官生成,血浆将激素前体由一个器官转运到另一器官,在局部进行代谢和转换,生成活性激素(如维生素D、血管紧张素)或被灭活;
  5. 不同剪接方式产生不同的激素分子,如GH20与GH22、变异胰岛素、29/30氨基酸残基缺失的GLP-1等;
  6. 在某些情况下,代谢清除改变(如肝、肾衰竭或某些药物等)可使激素的各组分比例失常。

血浆激素组分不均一给临床诊断带来困难,其原因在于:

  1. 活性组分仅占各组分总量的少部分,有时活性组分所占比例很低(如PTH-N,约5%),各组分总量难以代表该激素的分泌速率和分泌量,更难以推断某激素的合成与分泌功能;
  2. 免疫活性与生物活性分离,有些组分无生物活性,但却保持了足够的免疫活性,因此用多克隆抗体测得的浓度难以代表活性组分的量;
  3. 二聚体、三聚体或多聚体与单体比较,其生物活性可增强(常见)、相等(少见)或减弱(罕见)。