甲状腺功能亢进症的发病机制

甲状腺功能亢进症(简称甲亢)是以甲状腺激素分泌过多而引起的一种临床综合征。研究表明甲亢与糖代谢紊乱之间的关系密切,甲亢患者常伴有糖耐量减低,甚至发展成糖尿病。近年来有报道提示甲亢病例中葡萄糖耐量异常或糖尿病的发生率明显升高(1. 7%~65%),而且甲亢亲属中糖尿病的发生率也很高。泰国的一项研究显示在甲亢患者中糖耐量异常的患者占到39. 4%,其中IGT患者为31. 5%,糖尿病患者为7. 9%。

目前甲亢引起糖代谢紊乱的机制尚未完全明了,可能涉及以下几个方面。

甲状腺激素升高引起的糖代谢紊乱

一、肠道葡萄糖吸收增多:高代谢率使甲亢患者食欲增加,摄入增多。而且患者肠道的己糖激酶和磷酸激酶活性增加,致使肠道葡萄糖吸收增加而使血糖水平升高。

二、糖异生和糖原分解增加:甲亢时基础代谢率增高,致使体内蛋白质、脂肪氧化增加,糖原异生增加,内生葡萄糖和非氧化葡萄糖周转增加,血糖升高。研究发现甲亢患者空腹和进餐末期脂肪氧化增加,甲状腺激素水平和空腹游离脂肪酸、脂肪氧化呈密切正相关。此外糖原分解酶活性增加,胰岛素刺激糖原合成的敏感性下降,糖原分解大于合成而导致血糖水平升高。

三、肝葡萄糖输出量增加:甲亢时肝糖原分解增加,合成受到抑制,因此生理条件下对葡萄糖输出的正常抑制受到干扰。Lavill M等人发现未使用甲状腺激素前肝糖原的输出完全被胰岛素抑制,给予甲状腺激素后肝糖原的输出增加同时伴有血糖的升高。甲状腺激素可以通过上调肝内重要的葡萄糖转运体-2(GLUT-2)mRNA的表达,使GLUT-2蛋白增多,促进葡萄糖更多地从肝细胞释放到血液,影响糖代谢。

四、葡萄糖利用障碍:葡萄糖在体内的代谢需要进入细胞,这有赖于葡萄糖转运体(GLUT)的实现。已发现有5种转运蛋白,其中GLUT-4存在于骨骼肌和脂肪细胞的胞浆中,促进葡萄糖进入上述组织。Voldstedlund等发现在甲亢动物模型中,甲亢鼠平均脂肪组织减少18%,每个单位面积的胞浆质膜上的GLUT-4数量及α2型NA+-K+ATP酶分别下降19%和15%,外周利用葡萄糖减少,血糖水平升高。

五、与其他调节血糖激素共同调控:甲状腺激素对糖代谢的作用依赖于其他激素或与其他激素共同调控,尤其是儿茶酚胺和胰岛素。当存在胰岛素时,小剂量T4可以促进肝糖原合成,而大剂量时则使肝糖原分解加速。TH促进胰岛素降解,并加强儿茶酚胺对胰岛素分泌的抑制作用。

胰岛β细胞功能损伤

胰岛素前体水平升高被认为是β细胞功能损害的早期标志。有研究发现甲亢患者空腹和餐后血糖均升高,表现为胰岛β细胞功能存在双重损害,对特有的高血糖症胰岛素分泌不增加,而是胰岛素前体水平增加,空腹血糖、胰岛素水平与甲状腺激素水平密切相关,认为甲亢患者糖耐量减低是由于β细胞质与量的缺陷。

胰岛素抵抗(IR)

一、受体前抵抗:IGF-1促进肌肉细胞摄取葡萄糖和氨基酸,促进糖原、蛋白质和脂肪合成,抑制肝糖原输出,上调胰岛素受体敏感性,降低血糖,改善胰岛素抵抗。甲亢时IGFBP-1水平较高,IGF-1与IGFBP-1结合后抑制IGF-1与受体结合,并抑制受体的磷酸化,故游离的IGF-1显著减少,进而抑制IGF-1降低血糖、上调胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗的作用,致血糖升高。

二、受体水平IR:胰岛素受体(INSR)的异常可以导致胰岛素不能与受体正常结合或结合后信号传递不能正常进行,从而导致受体水平的IR。甲亢患者红细胞上的胰岛素受体数量减少,并可随着甲状腺功能恢复正常后也恢复正常。这可能是由于过高的甲状腺激素使红细胞膜上胆固醇和磷脂/蛋白质摩尔比增加,导致细胞膜的流动性增加所致。甲亢时脂肪分解大于合成,脂肪细胞大量减少,使脂肪细胞上总的胰岛素抗体数目相对减少。

三、受体后水平抵抗:甲亢患者体内的外周胰岛素活性明显降低,即胰岛素刺激作用下外周葡萄糖的利用减低。

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