原发性甲状旁腺功能亢进症的病因、病理和病理生理

甲状旁腺功能亢进症(hyperparathyroidism,甲旁亢)可分为原发性、继发性、三发性和假性4类。原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism,PHPT;简称原发性甲旁亢)是由于甲状旁腺本身病变引起的PTH合成和分泌过多。继发性甲旁亢是由于各种原因所致的低钙血症刺激甲状旁腺,使之增生肥大,分泌过多PTH所致,见于肾病、骨质软化症和小肠吸收不良或维生素D缺乏与羟化障碍等疾病。三发性甲旁亢是在继发性甲旁亢的基础上,由于腺体受到持久刺激,部分增生组织转变为腺瘤伴功能亢进,自主分泌过多的PTH,常见于慢性肾病和肾脏移植后。假性甲旁亢是由于某些器官,如肺、肝、肾和卵巢等的恶性肿瘤,分泌类PTH多肽物质或前列腺素、破骨性细胞因子等致血钙增高,而患者的血清PTH正常或降低。

原发性甲旁亢的年自然发病率2.5~3.0/10万。据血钙测定的筛查结果,本病的发病率为就诊人数的0.1%,而采用血钙筛查后的年发病率较前增加了4倍。女性多于男性,约2∶1~4∶1。60岁以上的女性明显高于其他年龄组。发病高峰30~50岁,但也可见于幼儿和老年人。尸检发现,7%的老年人有甲状旁腺结节或腺瘤,颈部放射治疗史者的发病率增至4%~11%。通常,原发性甲旁亢呈散发性,偶尔呈家族性或为多发性内分泌肿瘤(MEN)综合征的一种表现。

部分遗传性原发性甲旁亢的病因已经阐明

大多数原发性甲旁亢的病因尚不完全明了,目前的研究主要集中在家族性原发性甲旁亢的致病基因搜寻方面,包括MEN-1、MEN-2和家族性甲旁亢并下腭肿瘤等。现已发现甲状旁腺腺瘤细胞有多条染色体变异,11号染色体转位时,PTH基因的调节区失活,因而使cyclin D1(PRAD1)过表达。颈部放疗与甲状旁腺腺瘤也有一定关系。一些甲状旁腺腺瘤患者的维生素D受体基因功能明显降低,表达量减少(下表)。

与原发性甲旁亢及其相关综合征的致病基因

与原发性甲旁亢及其相关综合征的致病基因

散发性甲状旁腺腺瘤

甲状旁腺腺瘤(癌)的病因主要与PTH分泌细胞的某些基因突变有关,肿瘤抑制基因缺失使细胞凋亡被抑制,细胞过度生长;经克隆性扩张而形成腺瘤。甲状旁腺腺癌的发展迅速,血钙明显升高且对一般治疗无反应。异位甲状旁腺腺瘤罕见,但可导致长期漏诊或误诊。甲状旁腺腺瘤可异位至前纵隔、后纵隔、胸骨后或舌下等处。部分散发性甲状旁腺腺瘤(癌)具有较强的遗传背景。例如在葡萄牙裔家系中,有些患者合并有甲状旁腺腺瘤或腺癌,致病基因(1q22-q31)第3号外显子Val184Glu突变、抑癌基因缺失(包括视网膜母细胞瘤、遗传性乳腺癌和甲状旁腺肿瘤)或杂合性缺失(LOH),称为常染色体显性家族遗传性散发性原发性甲旁亢。

MEN-1

为menin突变所致,可同时或先后发生多个内分泌腺(甲状旁腺、腺垂体、胰岛等)肿瘤,95%以上的MEN-1患者最终发生甲状旁腺腺瘤或增生。与散发性原发性甲旁亢不同的是,遗传性原发性甲旁亢更易出现高胃泌素血症和顽固性消化性溃疡。甲状旁腺腺瘤亦可见于MEN-2a (RET基因突变所致的甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺腺瘤)中。偶尔,原发性甲旁亢亦见于遗传性原发性甲旁亢-颌骨肿瘤综合征、Wilm综合征或多囊肾。MEN-1肿瘤来源于内分泌腺、神经内分泌细胞或非内分泌腺组织。甲状旁腺肿瘤是MEN-1的最主要组分,甲状旁腺病变常见而首发,可为增生或腺瘤,目前无腺癌报道。MEN-1中的甲旁亢的临床表现与一般原发性甲旁亢相同,但往往4个甲状旁腺同时受累,虽为良性病变,手术切除后却易复发。

家族型甲状腺髓样癌伴原发性甲旁亢

见于各种年龄,好发于中年患者,女性多于男性;甲状腺髓样癌常为双侧性、多发性病变,可分为3种类型:①MEN-2A包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤及甲状旁腺功能亢进症;②MEN-2B包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤及黏膜神经瘤;③与MEN无关的家族类型甲状腺髓样癌伴原发性甲旁亢。

在MEN-2A中,多数首先出现甲状腺髓样癌,病变为多灶性,血清降钙素明显升高。如果分泌其他肽类激素如前列腺素和血管活性肠肽,则有腹泻、腹痛和颜面潮红等临床表现。

1型多发性神经纤维瘤病伴原发性甲旁亢

是一种因神经嵴细胞异常导致的多系统损害性常染色体显性遗传病,1型患者可伴有原发性甲旁亢。但与散发性原发性甲旁亢相比,患者更容易出现骨软化症。多发性神经纤维瘤病伴甲状腺髓样癌可能是MEN-2B的特殊类型。

自身免疫性原发性甲旁亢

钙受体基因缺失的纯合子患有新生儿重症原发性甲旁亢,杂合子表现为家族性低尿钙性高钙血症(familial hypocalciuric hypercalcemia,FHH),而功能获得性突变导致家族性高尿钙性低钙血症。Kifor等报道的4例病例中,有的表现为PTH依赖性高钙血症(PTH-dependent hypercalcemia),有的却患有低尿钙症,或合并有过敏型肠炎或淋巴细胞性甲状腺炎。但事实上,所有病例均因抗钙受体抗体所致,只是抗体所起的作用不同(刺激下抗体或抑制性抗体)而已,因而又有人称之为自身免疫性低尿钙性高钙血症(autoimmune hypocalciuric hypercalcemia,AHH)。有的患者存在自身免疫性多内分泌腺病综合征表现,伴有银屑病、成年性哮喘、Coomb阳性溶血性贫血、类风湿关节炎、眼色素层炎、类天疱疮、硬化性胰腺炎(sclerosing pancreatitis)、自身免疫性垂体炎/尿崩症等。

原发性甲旁亢分为腺瘤/增生/腺癌三种病理类型

甲状旁腺腺瘤

多为单个腺瘤(>80%),极少数(1%~5%)有2个或2个以上的腺瘤,偶尔为腺癌;6%~10%为异位(胸腺、甲状腺、心包膜或食管后)腺瘤。腺瘤大小相差悬殊(100mg~60g),常伴有囊性变。血清钙及PTH不高。光镜下,瘤细胞呈团簇样生长(Diff-Quik染色),细胞均一,胞质中嗜曙红颗粒丰富。Papanicolaou染色可见胞质的细小颗粒、核圆居中,核仁显著。电镜下,腺瘤由透亮主细胞、过渡型嗜酸细胞及嗜酸细胞构成,存在脂肪细胞及脂肪小滴。当手术发现为多个甲旁腺病变时,应探查所有的甲状旁腺,排除遗传性综合征可能。研究发现,多数甲状旁腺腺瘤和甲状旁腺增生为单克隆性病变,20%~40%的腺瘤伴有周期蛋白D1过表达,8%伴有周期蛋白D1(cyclin D1)基因(CCND1)易位,25%~40%伴MEN-1(menin)基因丢失,约半数伴有其他基因失活性突变(如HRPT2)。

甲状旁腺增生

多发性甲状旁腺病/增生(multiglandular parathyroid disease/hyperplasia)的病因未明,患者不存在刺激甲状旁腺增生的因素(如血钙降低或维生素D缺乏)。与甲状旁腺腺瘤不同的是,甲状旁腺增生为多克隆性。有的原发性甲旁亢类型的血清钙正常而血PTH升高,但找不到继发性甲旁亢的依据,估计是由于甲状旁腺原发性透明细胞或主细胞增生所致。所有腺体均受累,但可以某个腺体增大为主。手术至少要活检1个以上的腺体,若第2个腺体也有病变,则能确立原发性增生的诊断;相反如第2个腺体正常,则增大的腺体多为腺瘤。

甲状旁腺腺癌

少见(约1%),坚硬,呈灰白色,可有包膜和血管浸润或局部淋巴结和远处转移,喉返神经、食管及气管常遭侵犯。癌细胞均一、被纤维小梁分隔成叶状,内有包囊和血管,有丝分裂明显。细胞多形性,核大,深染,呈退行性肉瘤样生长(HE染色)。甲状旁腺癌可分为功能性和非功能性两类,非功能性甲状旁腺癌患者的血钙与PTH正常,可能与肿瘤的PTH合成与分泌机制障碍或产生大量PTH原或前PTH原有关。

PTH分泌增加/钙受体表达下调/FGF23增多引起病理性骨吸收

病理性骨吸收时,血ALP增加是由于PTH过多、破骨细胞与成骨细胞活性增强和骨转换升高所致,但由于骨特异性ALP所占比例较小,不少患者的血ALP正常。骨骼改变以骨吸收增加为主,但在病变的早期或损害较轻时可表现为骨质疏松或骨质疏松伴骨质软化,后者的发生很可能与钙和VD不足有关。PTH抑制肾小管重吸收碳酸氢盐,尿呈碱性。肾脏生成1,25-(OH)2D增高伴肠钙吸收增多,形成肾石。高氯性酸中毒使血游离钙增加,加重高钙血症,同时也增加骨盐的溶解和骨吸收。

PTH分泌增加

主要特点是相对性的不适当PTH分泌,表现为高血钙对大多数腺瘤无抑制作用或PTH分泌的钙调定点改变,使抑制PTH分泌所需的钙浓度比正常人高得多,引起骨转换增加和骨皮质骨密度低下;在很高PTH浓度时,引起骨膜下骨吸收和囊性变(“棕色瘤”和“纤维囊性骨炎”)。过多的PTH不但使骨钙溶解释放入血,也使肠吸收钙加强,导致血钙升高。当血钙浓度超过肾阈值时,从肾小球滤过的钙增多,尿钙排出增加。虽然PTH能促进远端肾小管对钙的重吸收,但由于钙滤过负荷增高,同时PTH抑制近端肾小管对磷的重吸收,仍出现高尿钙、高尿磷及低血磷状态。PTH增加引起骨组织的骨重建周期缩短,重建部位和重建腔隙(remodeling space)加大,骨的代谢转换加快,故出现皮质骨多孔和骨量下降。骨的净吸收主要发生在皮质骨内层,而骨的净获得主要见于小梁骨。因此,局部的矿化骨量可正常、降低或增加。早期的骨量丢失主要发生于骨皮质,而以骨松质为主的脊椎骨密度仍可正常。

在过多PTH的作用下,开始的血浆和细胞外液离子钙升高仅为间歇性,随后可发生严重而持续性高钙血症。血钙过高还可导致迁徙性钙化(如软骨、关节滑膜、肌腱、韧带、角膜、心肌、动脉壁和胃黏膜等处),引起关节疼痛等症状。高浓度钙离子刺激胃泌素分泌,胃酸分泌增加,形成多发性胃十二指肠溃疡;高钙血症激活胰蛋白酶原(trypsinogen),引起胰腺自身消化和氧化应激反应,导致急性胰腺炎。

钙受体表达下调

骨和肾脏及肠管组织均表达高水平的钙受体(CaR)。甲状旁腺的CaR作用是:①抑制PTH分泌;②抑制PTH基因表达;③抑制甲状旁腺细胞增生。肾脏CaR的作用是:①近曲小管CaR拮抗PTH,引起磷利尿;②抑制NaCl重吸收;③抑制Ca2+和Mg2+重吸收;④抑制AVP介导的水重吸收。原发性甲旁亢患者的这些组织钙受体表达均明显减少,可能是PTH升高后钙受体降调节的结果。能激活并抑制PTH分泌的拟钙化合物(calcimimetics,如西那卡塞特)能调节钙受体功能,降低血钙和血PTH水平,抑制PTH细胞增生,提高骨密度。

FGF23增高

FGF23(排磷素,phosphatonin)是调节磷和维生素D代谢的重要因子。摄入磷过多或应用维生素D后,血清FGF23升高,并通过尿排磷增加防止血磷升高和维生素D中毒。当PTH升高或肾功能减低时,血FGF23水平增高。FGF23在存在辅因子klotho的情况下,与受体结合后诱导尿磷排泄,并抑制软组织钙化和肾脏1,25-(OH)2D的合成。FGF23还直接作用于甲状旁腺,抑制P

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