多发性神经纤维瘤病（multiple neurofibromatosis）是一种源于神经嵴细胞异常导致的多系统损害的常染色体显性遗传病，属于Ras/有丝分裂原（mitogen）-活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）途径调节异常所致的RAS病（RASopathies）范畴，这些疾病的共同特点是Ras/ MAPK途径中的因子胚系突变（germline mutations）。
多发性神经纤维瘤病年发病率约为5/10万。本病由Von Recklinghausen等首先描述，可分为周围型和中央型两类，两者均可累及周围神经系统，但它们的病变特征有明显差异。目前，根据临床表现、细胞生物学和分子生物学特点将其分为1型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF-1）和2型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 2，NF-2）。NF-1又称Von Recklinghausen病，NF-2即双侧听神经瘤。NF-1与包括嗜铬细胞瘤在内的多种内分泌腺腺瘤、甲状旁腺功能亢进症、生长抑素导致的十二指肠类癌瘤、甲状腺髓样癌（MTC）和导致性早熟的下丘脑或视神经瘤等内分泌综合征有关，它们在病因及发病机制方面有着内在联系，因此当它们同时发生时，称为多发性神经纤维瘤病内分泌综合征。
NF-1基因具有高突变率特点
NF-1的发病机制尚未完全阐明。研究表明，NF-1基因是具有高突变率的抑癌基因，位于17q11.2，编码ras三磷酸鸟苷（GTP）酶，这种酶是具有2818个氨基酸的活化蛋白（GAP），称为神经纤维素。由于广泛多样的基因突变，尤其是等位基因丢失引起神经纤维素活化，GTP酶的功能缺失导致p21 ras活化。遗传性嗜铬细胞瘤中，NF-1基因出现等位基因丢失以及NF-1基因钝化突变能引起发病等特异性证据支持其编码的蛋白在内分泌肿瘤的发生中起作用。靶向敲除小鼠NF-1基因可导致交感神经节增生，进一步辅助证明了这种基因在源于神经嵴组织的内分泌肿瘤的形成中起作用。
根据病理特征与伴发病分为六型
主要的病理特征为分布于脊神经、脑神经、皮下或皮下神经的多发性神经纤维瘤以及因表皮基底细胞层内黑色素沉积而致皮肤色素斑。神经纤维瘤由梭形细胞排列组成，细胞核似栅栏状，肿瘤大小不一，与神经鞘膜紧密连接，附有中胚层的神经束膜和外膜的细胞。皮肤或皮下神经纤维瘤大多位于真皮层和侵入皮下组织。病变界限不清，肿瘤无包膜，内有成熟的新生胶原纤维以及无髓鞘和有髓鞘的纤维轴索掺杂，并可见到成堆的施万细胞。肿瘤组织中纤维丰富，排列成囊及栅栏状或漩涡状，纤维之间有许多梭形或椭圆形的细胞核。
NF-1伴嗜铬细胞瘤
大部分嗜铬细胞瘤为散发性，但近10%或更多与家族性疾病如多发性内分泌腺肿瘤综合征（MEN-2A或MEN-2B）、von Hippel-Lindau（VHL）病或NF-1有关。NF-1患者同时罹患嗜铬细胞瘤的概率较低，为0.1%～5.7%，但高血压的NF-1患者患嗜铬细胞瘤的概率为50%。大部分NF-1伴嗜铬细胞瘤的患者，其嗜铬细胞瘤为单发，双侧者多见于其他遗传综合征。偶尔可伴有胃肠道神经节神经纤维瘤（ganglioneuromatosis）。
NF-1伴青春期异常
下丘脑损伤将影响青春期启动的时间，其接近2/3定位于下丘脑后部。已确定的能导致过早发育的特异性损伤包括颅咽管瘤、星形细胞瘤以及NF-1等。脑部肿瘤是引起下丘脑损害的主要原因，特别是生殖细胞瘤、脑（脊）膜瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤和视神经胶质瘤。多发性神经纤维瘤病伴发的身材矮小和生长激素缺乏多与蝶鞍上区损害有关。
患NF-1的儿童出现真性性早熟与视交叉肿瘤关系最大，但不是唯一的原因。NF-1中视神经胶质瘤的发生率为17%，最常发生于起病后10年内，但只有20%～30%出现症状，这些肿瘤在诊断后很少进展。
NF伴类癌瘤
青春发育期细血管扩张症、引起椎间孔扩大、骨骼改变，高达25%的十二指肠壶腹部类癌瘤与NF-1相关。壶腹部类癌瘤发生于高生长抑素的NF-1患者。迄今已报道NF-1伴有十二指肠壶腹部类癌瘤患者约60例，最常见的症状为黄疸（59%）和腹痛（37%），其他症状还有体重下降（10%）、上消化道出血（3%）和急性胰腺炎（3%）。类癌综合征少见。生长抑素显著增高的NF-1伴有壶腹类癌瘤的患者也很少表现为类癌综合征。推荐早期对有腹部不适的NF-1行胃十二指肠镜检查，明确是否罹患类癌瘤，目前外科手术切除是唯一有效的治疗方法。NF-1伴有生长抑素相关的类癌瘤还可发生于胸腺、阑尾、小肠以及纵隔等。早期意识到NF-1患者罹患这些类癌瘤的风险有助于早期诊断。
NF伴性分化异常
有时，阴蒂增大可能为多发性神经纤维瘤病的特征性表现。支配阴蒂的神经很丰富，对多发性神经纤维瘤病伴有阴蒂增大患者的阴蒂组织进行活检，结果证实了神经瘤的存在。由于神经瘤存在复发性，故外科手术切除治疗无效。下丘脑性神经胶质瘤、视神经胶质瘤或星形细胞瘤常作为NF-1的一部分而出现，能导致性腺功能减退症。
NF伴原发性甲旁亢
多发性神经纤维瘤病伴甲状旁腺功能亢进症罕见。目前，文献中报道的多发性神经纤维瘤病伴甲状旁腺功能亢进症仅17例。主要的临床表现包括NF-1及甲旁亢的典型表现，但与原发性甲状旁腺功能亢进症相比，本病还可出现骨软化。
NF伴甲状腺髓样癌
此型可能是MEN-2B的特殊类型，其甲状腺髓样癌的恶性程度高，早在1岁时即可发生转移，存活时间短。多发性神经纤维瘤表现为多发性黏膜神经瘤，神经瘤外表像发光的小肿瘤，分布在唇、舌和口腔黏膜上，眼睑、巩膜和角膜亦常受累。厚眼睑和口唇弥漫性增厚是其特征。胃肠道运动异常的症状常见，这是由于弥漫性肠道神经节瘤所致。部分患者也可伴发嗜铬细胞瘤。
