皮肤瘙痒的病理生理学基础

340余年前,德国医师Samuel Hafenreffer将瘙痒定义为一种引起搔抓欲望的不愉快的皮肤感觉,是皮炎、湿疹、荨麻疹等多种皮肤病的一种症状。瘙痒既可以是皮肤疾病的表现,也可能是系统性疾病的线索。

皮肤瘙痒

瘙痒的分类

临床分型:根据中枢和外周神经发生机制的研究,瘙痒分为以下几类:

  1. 皮肤源性瘙痒(pruritoceptive):起源于皮肤,是由于皮肤的炎症、干燥或损伤导致的瘙痒,由C类神经纤维传导,如疥疮、荨麻疹、昆虫叮咬反应;
  2. 神经病性瘙痒(neuropathic pruritus):局限于某点上,是由于感觉神经传人通路中发生病理改变而引起的瘙痒,如带状疱疹后遗神经痛伴随的瘙痒;
  3. 神经源性瘙痒(neurogenic pruritus):起源于中枢,是指没有神经损伤而在神经系统中产生的痒感,如由于阿片样肽作用于μ-阿片肽受体引起的胆汁淤积性瘙痒;
  4. 心因性瘙痒(psychogenic pruritus):是由于精神、心理异常所引起的瘙痒,如寄生虫恐怖症;
  5. 混合性瘙痒:由两种或两种以上的机制引起,如特应性皮炎既有皮肤源性瘙痒又有神经源性瘙痒。

病因分型:根据瘙痒的病因,瘙痒分为:

  1. 素质性原因(predisposing causes):包括遗传和过敏;
  2. 偶然性原因(fortuitous causes):如环境因素,包括温度、湿度等;
  3. 决定性原因(determining causes):如物理性、化学性、感染性因素和寄生虫等。

根据相关疾病分类:瘙痒分为:

  1. 皮肤病瘙痒:由各种皮肤病引起;
  2. 系统性疾病瘙痒:与系统性疾病相关的全身性瘙痒;
  3. 特发性瘙痒:原因不明的瘙痒。

另外,根据部位,瘙痒分为局限性瘙痒和全身性瘙痒;根据病程,分为急性、慢性瘙痒;根据程度,分为轻、中、重度瘙痒。

瘙痒的病理生理学

瘙痒的神经生理学基础

皮肤全层分布着高密度的特异性感受器和传人神经纤维。交感神经仅占皮肤神经的一小部分,支配汗腺、皮脂腺、毛囊和血管。交感神经兴奋后释放乙酰胆碱和去甲肾上腺素,与胆碱能受体和儿茶酚胺受体结合,进而激活靶细胞,发生效应。瘙痒感受器起源于真皮与表皮连接处的游离神经末梢,通过感觉神经向心性传导到神经节背根、脊索,感觉瘙痒的神经为纤细的无髓鞘C纤维,传导速度慢(0.5-2.0 m/s),末端分支广泛。这种一级神经元位于神经节背根,到达脊索后,通过神经突触连接二级神经元,其轴突交叉至对侧,然后通过脊髓丘脑束到达丘脑的板层核,最后到达大脑皮质,如中央后回的感觉区。

长期以来人们认为,瘙痒是一种轻微的疼痛,疼痛和瘙痒可能由同样的神经传导。尽管局部麻醉或者切断神经可以同时消除疼痛和瘙痒,但现在确信瘙痒和疼痛具有不同的独立的感觉形式,但是二者的发生机制、介质等很多方面重叠。瘙痒和疼痛都是一种保护性措施,疼痛引起屈曲反射,而瘙痒引起搔抓反射,搔抓可以通过低阈值机械刺激性感受器,激活有髓鞘的A类神经纤维,经突触前或突触后抑制机制抑制脊髓灰质区的神经回路,从而暂时控制瘙痒。瘙痒也可以激活痛觉感受器,增加痛觉,减少痒感,但搔抓又可以增加炎性介质释放和刺激神经C纤维,从而导致更多的瘙痒和搔抓。

引起瘙痒的外周化学介质

神经末梢直接活化剂

  1. 组胺:组胺是一种化学介质,贮存在人的嗜碱性粒细胞和肥大细胞的细胞颗粒中,当遇见免疫和非免疫因素激活这些细胞时,就会诱导其释放,其所发挥的促炎和免疫调节作用是通过三种组胺受体H1、H2、H3所介导的。风团和潮红是组胺介导的瘙痒的特异反应,且它往往和以下几种疾病相关:荨麻疹、虫咬皮炎、弥漫性皮肤肥大细胞增生病、药物引起的瘙痒,但组胺不是所有疾病的瘙痒介质。
  2. 乙酰胆碱:乙酰胆碱是自主神经的主要神经递质,并且特异结合毒蕈碱和烟碱受体(M1~M5类型)。实验表明,经皮注射乙酰胆碱,在正常人体表现痛觉超过痒觉,而在特应性皮炎中主要表现为痒觉。最近关于变异大鼠的毒蕈碱电生理及神经化学研究表明,当激活M2型受体时,可减轻外周痒觉感受器的敏感性,结合至烟碱受体,可微弱地兴奋C神经纤维。
  3. 缓激肽:缓激肽是能与缓激肽受体B1和B2结合的一种激肽。皮肤注射缓激肽后通过与神经纤维的缓激肽受体B2结合引起疼痛和瘙痒,也可以引起肥大细胞脱颗粒释放组胺。缓激肽可以增强组胺的瘙痒作用,也可以增强P物质、降钙素基因相关肽(CGRP)和前列腺素E2的作用。
  4. 5-羟色胺:即血清素。当它被注入皮内后能兴奋C纤维,可引起瘙痒和疼痛,但较组胺为弱,是尿毒症瘙痒的主要炎症介质。其作用于5-羟色胺3型受体,经膜去极化而兴奋皮肤感觉神经纤维引发瘙痒。由于人的肥大细胞中不含有5-羟色胺,不会同组胺一起释放,因而尿毒症患者使用抗组胺药无效。
  5. 内皮素:内皮素是由内皮细胞产生的多肽,具有多种生物学活性。内皮素1、2、3能诱导瘙痒相关的神经源性炎症,这种瘙痒可能与刺激多形性伤害感受器(polymodal nociceptor)释放一氧化氮有关。
  6. 香草基衍生物(vanilla derivative)及其受体:香草基衍生物受体亚型1(VR1,又称一过性受体电位TRP)是一种非选择性的热激活阳离子通道,可以与香草基衍生物和辣椒素结合激活,环境温度高于42℃或者pH<5.9均可以激活该受体。已证实香草基衍生物受体表达于人类皮肤感觉神经纤维,其激活后导致感觉神经纤维的分泌颗粒内P物质和降钙素基因相关肽(CGRP)等神经肽释放。反复应用辣椒素可以引起神经纤维敏感性下降,抑制神经肽的释放,减轻疼痛和瘙痒。所以,辣椒素可以应用于疼痛和瘙痒性疾病的治疗。
  7. 蛋白酶和蛋白酶相关受体:胰蛋白酶、木瓜蛋白酶、类胰蛋白酶、胃促胰酶等蛋白酶也参与瘙痒的发生。类胰蛋白酶是肥大细胞分泌颗粒中的重要蛋白,能激活和处理具有生物活性的蛋白质和肽类物质而引起皮肤的炎症反应。胃促胰酶能降解神经肽SP、白介素-24(IL-24),而后者是特应性皮炎重要的炎症介质。蛋白酶活化受体2可能作为一种痒感受体在炎症性皮肤病中诱发瘙痒。这种由蛋白酶通过神经通路诱发的瘙痒可以用抗组胺药物阻断。

瘙痒敏感性调节剂

促进瘙痒的介质:

  1. 前列腺素:前列腺素本身不是瘙痒源,但它对瘙痒的产生有协同作用,它可以降低瘙痒的阈值,提高对组胺和木瓜蛋白酶的敏感性。
  2. 白介素(IL):IL-2当被用来治疗癌症病人时出现局部红肿并伴皮肤瘙痒证明了其有致痒作用;在转基因的大鼠体内发现过度表达的IL-4,可以引发类似人特应性皮炎的瘙痒性皮肤病。在斑贴试验阳性及结节性痒疹的皮损处神经纤维白介素-6免疫活性升高。上述发现提示白介素参与了瘙痒的发生与发展。
  3. 神经营养素和神经生长因子:神经营养素及其受体由非神经元细胞产生,通过与神经纤维的特异性受体结合在皮肤神经发育和修复中发挥重要作用。结节性痒疹患者皮损比正常皮肤中神经生长因子表达明显增多,导致局部神经的增生。神经营养素24 (NT24)是一种角质形成细胞来源的细胞因子,在炎症时表达增多。NT24主要来源于表皮角质形成细胞,体内IFNγ能诱导其产生,NT24与特应性皮炎患者炎症和瘙痒有关,是联系免疫与神经系统的一种物质,提示在特应性皮炎瘙痒的病理生理机制中免疫和神经营养因子之间有密切的联系。

抑制瘙痒的介质:

  1. 阿片样肽:内源性和外源性阿片样肽可以调节外周和中枢神经对瘙痒的敏感性。有研究认为阿片样肽通过作用于外周μ-阿片肽受体产生瘙痒。μ-阿片肽受体定位在人类皮肤感觉神经纤维上,而在血管、毛囊、皮肤腺体的自主神经纤维上没有分布。但是,有趣的是,亦有研究发现阿片样肽通过作用于辣椒辣素敏感性神经纤维抑制炎症性神经肽如P物质、神经激肽、CGRP等的释放,说明阿片样肽能够降低外周神经末梢的敏感性。既往的研究亦发现,阿片肽受体拮抗剂能显著地降低试验性组胺激发的皮肤瘙痒。
  2. 大麻素及其受体:内源性和外源性大麻素均有止痛作用。大麻素受体激动剂HU210可以减弱组胺诱导的神经冲动,进而减轻瘙痒和轴突反射性红斑,提示皮肤神经纤维也有大麻素受体分布。最近的研究证实,在人类皮肤感觉神经末梢确实有大麻素受体CB1和CB2的分布。
  3. 冷受体:到目前为止,已克隆出两种冷受体基因:一种是寒冷和薄荷醇激活的通道TRPM8(CMR1),另一种是锚蛋白样跨膜结构域蛋白(ANKTM1),其激活所需的温度比前者更低。ANKTM1受体是分布于痛觉神经元的一个亚型,常与香草基衍生物受体一起存在,而很少与TRPM8一起存在。降低皮肤温度和外用薄荷醇可以减轻皮肤瘙痒,可能与这两种受体有关,提示冷感觉神经纤维有中枢性抑制瘙痒作用。

肥大细胞活化剂:

  1. 血管活性肠肽、神经降压素、分泌素和生长抑素:血管活性肠肽、神经降压素、分泌素皮内注射后可引起皮肤瘙痒、风团和轴索反射红斑,这些作用是通过释放组胺而引起的。血管活性肽的作用明显强于其他神经肽,与P物质相当。另外,生长抑素亦可活化皮肤肥大细胞。而其他神经肽如血管紧张素、黑素细胞刺激素、神经肽Y和垂体后叶激素运载蛋白则没有明显的致痒作用。
  2. 速激肽:速激肽P物质、神经激肽A、神经激肽B与表达在肥大细胞、成纤维细胞、角质形成细胞、梅克尔细胞、内皮细胞和朗格汉斯细胞上的3种神经激肽受体结合。皮肤中的P物质(SP)是目前发现最早、分布最广、活性众多的一种神经肽,含SP的感觉神经末梢具有双向传导功能,向中枢传递受刺激信息起递质作用,在局部释放SP及其他肽类物质起递质作用,参与瘙痒的启动过程。皮内注射的P物质通过结合肥大细胞上神经激肽受体而引起组胺释放。急性持续压迫也可通过P物质导致肥大细胞脱颗粒。P物质还通过激活P物质受体增加一氧化氮表达,而一氧化氮可增强P物质诱导瘙痒。另外P物质所致瘙痒部分与其能够诱导产生花生四烯酸产物前列腺素和白三烯有关。在一些炎症性皮肤病如银屑病、特应性皮炎、结节性痒疹中发现P物质免疫活性神经纤维增加,提示P物质可能参与了这些疾病瘙痒的发生。
  3. 促肾上腺皮质激素释放激素:皮内注射促肾上腺皮质激素释放激素或其类似物尿皮质醇能诱导皮肤肥大细胞脱颗粒,从而导致组胺释放。另外,促肾上腺皮质激素释放激素亦是急性压迫导致肥大细胞脱颗粒的原因之一,但促肾上腺皮质激素释放激素不是主要的致痒因素。

其他物质:一些实验性研究还发现二十烷类分子(白三烯、血栓素等)、血小板激活因子、钙磷代谢产物、羟乙基淀粉等也可引起瘙痒,并可通过相应拮抗剂的治疗,有效控制或减轻瘙痒。

瘙痒与疾病

瘙痒在皮肤疾病及其他系统疾病很常见,但非常难以控制,它的发生是多因的,常常很难用一种原因解释。

皮肤病与瘙痒:大多数皮肤病都可产生瘙痒症状,常见的有过敏性皮肤病(湿疹、接触性皮炎)、特应性皮炎、疱类皮肤病(类天疱疮、疱疹样皮炎)、真菌性皮肤病、扁平苔藓、虱病、疥疮、日光性皮炎、干燥症、皮肤淋巴瘤、银屑病等。头皮的瘙痒通常与接触性皮炎、脂溢性皮炎、头癣等相关。肛门瘙痒、女阴瘙痒和阴囊瘙痒通常是慢性瘙痒,常与真菌感染、疥螨和阴虱等有关。手足瘙痒常与手足真菌感染、汗疱疹和接触性皮炎有关。老年患者下肢远端瘙痒,常与下肢静脉曲张导致的淤积性皮炎有关。具体有关疾病的表现请见各相应章节。

系统性疾病与瘙痒:瘙痒是多种内科疾病的重要症状。常发生瘙痒的内科疾病包括慢性肾衰竭、胆汁淤积、妊娠、真性红细胞增多症、贫血、甲状腺功能亢进、糖尿病、多发性硬化、心理性精神病、肿瘤、寄生虫病、药疹、干燥综合征、人类免疫缺陷病毒HIV感染等。

  1. 尿毒症(慢性肾衰竭)与瘙痒:尿毒症的瘙痒可以是全身性的,也可局限在前额、后背、前臂,它们大多发生在经过血液透析的患者。肾衰竭造成的瘙痒病因尚未明确,但可以明确的是抗组胺药物对此类疾病治疗无效,它可能和继发性甲状旁腺功能亢进、阿片肽受体在皮肤分布不均有关,也可能与缺乏皮脂、缺铁、维生素B过多,皮肤中肥大细胞增生、组胺释放,对透析中所使用物质的过敏反应,以及尿毒症所致的运动、感觉、自主神经病变和钙磷代谢的改变等有关。
  2. 胆汁淤积症与瘙痒:在肝脏疾病、胆汁淤积的患者中,瘙痒是一种常见的临床表现。引起瘙痒的肝脏疾病包括:原发性胆汁性肝硬化、乙型和丙型病毒性肝炎、原发性硬化性胆管炎、胆管癌、酒精性肝硬化、自身免疫性肝炎等。研究认为其瘙痒的原因可能和内源性阿片肽有关,典型白勺J临床表现为在脚缝和手掌的局限性瘙痒后扩至全身,阿片受体拮抗剂为首选治疗。药物如睾酮、氯丙嗪、避孕药、红霉素、别嘌呤醇和利福平能引起胆汁淤积性瘙痒。
  3. 血液病与瘙痒:常见有红细胞增多症、霍奇金病、T细胞淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、Waldenscrom巨球蛋白血症、系统性肥大细胞增生病,几乎50%的红细胞增多症患者合并瘙痒,300-/0的霍奇金病的患者合并瘙痒。瘙痒的发生可能是由于组胺的释放,或来自血液中过多的嗜碱性粒细胞释放的某些物质。低色素性贫血患者常发生局限性或全身性瘙痒。在老年患者中,可能是由于恶性肿瘤引起的贫血所致。但血红素病患者的血液和组织中铁的水平升高,也可出现瘙痒。
  4. 内分泌疾病与瘙痒:①糖尿病性瘙痒:可以泛发全身,更多的局限于肛周及外生殖器部位。可能由神经病变、念珠菌感染、皮肤干燥和药物所致。②甲状腺及甲状旁腺功能异常性瘙痒:甲状腺功能亢进可伴发瘙痒,发病机制不明,可能与皮肤血流加快和皮温持续升高有关。肾病时继发性甲状旁腺素增加,在尿毒症瘙痒中起一定作用。原发性甲状旁腺功能低下的患者发生瘙痒,可能与皮肤干燥和皮肤念珠菌感染有关。另外,绝经后女性外阴瘙痒可能与性激素缺乏有关。瘙痒和慢性荨麻疹也可能与自身免疫性甲状腺炎和抗某些甲状腺成分的自身抗体相关。
  5. 妊娠与瘙痒:一般为腹部的剧烈瘙痒,可扩展至大腿、胸部、胳膊、臀部,且在第二孕期易合并痒疹、毛囊炎,在第三孕期易合并荨麻疹,肝内胆汁淤积症伴发妊娠一般不常见。
  6. 恶性肿瘤与瘙痒:一些恶性肿瘤,如肺癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌可引起全身瘙痒。瘙痒的原因至今不明,可能与免疫机制、肿瘤代谢产物、缺铁、皮肤干燥等有关。恶性肿瘤常引起顽固性泛发性的皮肤瘙痒病,这也可能是因为癌组织可产生多种生物活性物质,包括组胺、酶、激素、抗原以及癌胚蛋白等导致。化疗药物和放疗也可引起瘙痒,但这种瘙痒通常是自限性的。
  7. HIV感染与瘙痒:瘙痒是艾滋病(AIDS)的早期症状,患者可以同时发生几种瘙痒性皮肤病(包括疥疮、湿疹、干燥综合征和银屑病)或系统性疾病(包括慢性肝炎、肾病和淋巴瘤)。瘙痒也可是HIV感染的早期原发症状,在CD4+T细胞总数少于300/μL的HIV阳性患者中,会发生伴有剧烈瘙痒的嗜酸性毛囊炎。嗜酸性毛囊炎的发生与血清IgE升高有关,也可在抗逆转录病毒治疗后突然发生。虽然HIV患者发生瘙痒的确切病理机制尚不明确,但已证实HIV21包膜蛋白gp120可以激活痛觉神经元。另外,gp120还与轴突的炎性损伤有关,因此,HIV所引起的瘙痒可归为瘙痒感受性和神经性瘙痒。

神经源性瘙痒:脑卒中、多发性硬化、脑瘤、脑脓肿等患者中,有时发生严重的全身性或局限性瘙痒。其特征是突然发作和单侧性瘙痒。可能是病理过程阻断了下行的抑制通路。通常这类患者感觉异常比瘙痒更常见。

心因性瘙痒:心理因素如焦虑、抑郁、精神严重变态,可引起瘙痒。有一种特殊类型的寄生虫病性妄想,多见于老年女性,表现为坚信自己感染了某些寄生虫,如虱子、蚂蚁、蝇等,搔抓皮肤以去除虫害。

药物引起的瘙痒:一些药物可直接作用于皮肤引起瘙痒。有些药物是在治疗过程中引起肝肾毒性而导致瘙痒,如吗啡和阿片。其他药物如血管紧张素转换酶抑制剂、镇痛剂、维生素B、造影剂、金制剂、氯喹和磺胺类药物均可引起瘙痒。药物引起的瘙痒主要是因为免疫功能失调,改变了药物的新陈代谢。

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