什么是女性更年期综合征?病理生理解读

更年期(climacteric period)指妇女从生育期向老年期过渡的生理转化时期,共同的表现是出现月经的不规则,介于40~60岁之间。更年期综合征是指在此时期由于卵巢功能衰退而引起的下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴功能障碍,出现一系列躯体症状的综合征。绝经前期(premenopause)是指绝经发生之前更年期过程中的一个阶段,此期月经周期不规律。绝经(menopause)指更年期妇女最后1次月经,月经持续停止1年以上者进入绝经期。我国妇女平均绝经年龄为49.5岁。欧美妇女为51岁。

近几十年来,妇女寿命延长,我国妇女平均寿命达75岁,而绝经年龄并无改变。因而许多妇女一生中,有1/3的时间在绝经后渡过。围绝经期妇女由于卵巢功能逐渐降低,体内雌激素降低,常出现更年期症状,严重影响妇女的生活质量。更年期为一种自然现象,对机体无大妨碍。但一些患者的症状很重,影响生活。绝经后易并发泌尿生殖系感染、老年性阴道炎、性交疼痛、温度波动过大、感觉异常、精神病样发作、骨质疏松症、糖代谢异常和高血压等。

【病理生理】病理性绝经是由于HPO轴病变(性染色体异常、卵巢发育不全、肿瘤、炎症和药物)或全身疾病(甲状腺疾病、肾上腺疾病、贫血、营养不良和免疫缺陷等)所致。人工绝经是基于某些疾病治疗的需要,手术切除或放疗致卵巢功能永久性损害所致。自然绝经是由于卵泡数目逐年减少终至排卵停止,以致绝经。卵细胞数目随增龄呈指数减少,并且这种减少是不可逆性的,源于出生后卵母细胞的消失。少女初潮时,双卵巢卵泡总数约40万~50万,发育期排卵400~500个,余者归于闭锁。30岁时卵泡数目开始减少,37.5岁时卵泡数目减至25 000个,以后卵泡数目以不可思议的速度减少,接近51岁时只剩余1000个。可以根据卵泡细胞的数目,依照数学模型来预测绝经的年龄。当卵泡消耗殆尽或残留卵泡对促性腺激素不发生反应时,卵泡停止发育,不再合成激素而发生绝经,HPO轴出现相应的变化。

肾上腺和外周组织转化是绝经后雌激素的主要来源

女性的雌激素来源于以下组织:①卵巢;②皮肤细胞(主要为皮肤成纤维细胞);③脂肪细胞(包括皮下脂肪细胞);④下丘脑;⑤乳腺癌细胞和异位的子宫内膜细胞。当卵泡发育减缓或停止时,雌二醇(E2)减少,循环雌酮(E1)减少的幅度较E2小,因而E2/E1下降。绝经后,肾上腺是分泌雌激素的主要来源。但由肾上腺或卵巢直接分泌的不多,大部分来自雄烯二酮在外周组织(脂肪、皮肤、肌肉、肝、肠)的转化。绝经后,雌激素的外周平均转化率是有排卵妇女的2倍(转化率2.8%~6.5%),肥胖者更高。E1可还原为E2,因此绝经后雌激素生成从腺内(卵巢)向腺外(外周)转移,雌激素形式从E2向E1转移。绝经后雌酮代谢清除率减少20%,平均生成率为55μg/24h;E2代谢清除率下降30%,平均生成率为12μg/24h。

研究发现,绝经后雌激素受体两种亚型(ERα、ERβ)的表达水平与绝经前有显著的差异,绝经期ERβ表达明显降低,而这两种亚型皆存在于调节生物节律的视交叉上核,提示绝经前后ER亚型的改变可能与更年期症状有关。孕激素由卵巢黄体合成,排卵后无黄体形成,则不能合成孕激素。绝经后孕酮水平仅为绝经前卵泡期孕酮水平的30%。老年妇女存在的少量孕酮来自肾上腺。雄激素在女性体内有重要的生理作用。老龄妇女的卵巢和肾上腺雄激素减少对健康有明显影响,特别是心血管功能。因此,绝经后妇女常采用去氢异雄酮或睾酮替代治疗。

绝经后卵巢分泌睾酮增多引起肥胖/多毛/男性化

绝经后循环雄激素减少,雄烯二酮生成率为1.6mg/d,为绝经前的50%,睾酮轻度降低,睾酮生成率约为150μg/24h,仅较年轻者低1/3。绝经后卵巢直接分泌的睾酮比绝经前显著增多,其原因为过多的促性腺激素刺激,卵泡膜细胞、间质细胞和门细胞呈不同程度增生而致雄激素增高,同时缺乏雌激素的对抗,从而某些老年妇女可出现肥胖、多毛甚至男性化表现。

游离睾酮较生育期妇女轻度降低,而结合睾酮较绝经前增高50%,结合睾酮的升高主要由于血清中的性激素结合球蛋白(SHBG)增高。绝经后SHBG升高约44%。体外试验发现,IGF-1抑制SHBG生成,随着年龄老化,这种抑制作用逐渐减弱,从而出现SHBG增高。内脏型肥胖更易发生于绝经后女性,但在肥胖女性中并没有明显的激素水平变化,而只表现在体质指数(BMI)与SHBG的明显相关性,两者之间呈负相关变化。

绝经后肾上腺脱氢异雄酮(DHEA)和硫酸脱氢异雄酮(DHEAS)明显下降。DHEA生成率为4.91mg/d,为绝经前的35%~40%;DHEAS生成率为(18.3±6.1)mg/d,为绝经前的40%。这些激素的减少是否与绝经或衰老有关尚不清楚。DHEA和DHEAS分泌的明显下降提示肾上腺激素分泌功能已发生改变。

FSH和抑制素调节紊乱参与发病

更年期可分为3个时期:

  1. Ⅰ期:下丘脑-垂体功能活跃期,FSH开始升高,卵巢对促性腺激素的敏感性降低,性激素合成减少。
  2. Ⅱ期:排卵和黄体功能衰竭,无排卵和存在黄体功能不全,但仍有部分雌激素分泌,致月经失调、功能性子宫出血、子宫内膜增生过度和内膜癌。
  3. Ⅲ期:卵巢卵泡衰竭,卵泡耗竭殆尽,性激素匮乏、绝经。性激素生成转向外周组织和肾上腺。

绝经意味着月经永久性的终止,是卵泡功能衰竭的结果。FSH是反映卵泡活性确切的间接指标。基础FSH水平升高与卵巢的储备力降低有关。卵巢功能衰竭的最早变化是FSH的升高。垂体FSH的释放受卵巢负反馈抑制较LH敏感,卵巢功能下降使垂体FSH分泌增多,文献报道FSH基础值>10U/L是卵巢功能开始衰竭的激素特征。绝经后(>50岁)FSH急剧升高。绝经2~3年时可达最高水平,此时FSH约为正常卵泡期的13~14倍。LH缓慢升高,约为正常卵泡期的3倍,持续5~10年之久。绝经后两种促性腺激素仍呈脉冲性释放,频率与绝经前卵泡期类似,但幅度更大些。幅度增大的原因是下丘脑激素GnRH的释放增加和低雌激素水平引起的垂体对GnRH反应性增强。受雌激素降低的影响,PRL分泌减少,而TSH、GH、ACTH分泌仍正常。

抑制素(INH-B)是卵巢颗粒细胞分泌的一种异二聚体蛋白质,峰值主要出现于卵泡早期,调节FSH的分泌。在更年期时,分泌减少,使FSH升高;INH-B比基础FSH和E2水平更能直接且灵敏地反映卵巢的储备力。

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