迟发性睾丸功能减退症(LOH)及其病理生理与症状表现

迟发性睾丸功能减退症(late onset hypogonadism in males,LOH)是一种临床状态,属于男性性腺功能减退症中的一种,因LOH的临床诊断与治疗的特殊性,故予以专门介绍。

LOH是一种与年龄相关的成年与老年男性疾病。男性50岁后,下丘脑-垂体-睾丸轴的功能减退,血清睾酮水平下降,并因此出现多个器官或系统的功能异常表现。LOH曾称为男性更年期(male climacteric,male andropause)综合征、老年男性部分性雄激素缺乏(partial androgen deficiency in the aging male,PADAM)综合征或雄激素缺乏(androgen deficiency in the aging male,ADAM)综合征。2002年,国际老年男性研究会(ISSAM)将这一综合征命名为LOH,并得到国际男科学学会(ISA)和欧洲泌尿科学会(EAU)的认同,主要原因是睾丸雄激素的合成和分泌减少,但由于男性血清性激素结合球蛋白(SHBG)水平随增龄而升高,下丘脑-垂体也出现相应变化,患者往往同时伴有FSH和LH升高及GH和IGF-1下降。有些患者还伴有褪黑素(melatonin)和TSH水平下降,而皮质醇相对升高。因而,LOH并非经典的成年原发性睾丸功能减退症。

雄激素包括睾酮、二氢睾酮、脱氢异雄酮(DHEA)、硫酸脱氢异雄酮(DHEAS)、雄烯二醇和雄烯二酮。雄激素促进氮潴留,维持精囊腺和前列腺生长与分化以及男性第二性征与性功能等作用。在一些器官和组织(如肌肉、骨骼和睾丸),睾酮直接通过雄激素受体(AR)发挥作用;在一些外周组织(如外生殖器、附性腺器官和皮肤),睾酮在2型5α-还原酶(SRD5A2)的作用下,转变为二氢睾酮再发挥作用;而在另一些组织(如脂肪组织),睾酮经芳香化酶转化为E2,并通过雌激素受体(ER)发挥作用。此外,睾酮还影响脂质代谢,增加红细胞数量,维持骨量。睾酮对骨骼、肌肉、脂肪、情绪和认知功能、性欲和自发阴茎勃起、血液和心血管等器官和系统都有重要的生理作用。

睾酮不足引起贫血/肥胖/情绪变化/认知功能异常/性行为障碍

男性随着增龄,血清睾酮总量和游离睾酮的年下降速度分别为0.4%和1.2%,而促性腺激素的水平逐渐升高。男性40岁以后,血清游离睾酮的年下降率为3%,50岁以后为20%,70岁以后为33%。由于游离睾酮的年下降速度远快于睾酮总量,导致性激素结合球蛋白(睾酮结合蛋白,SHBG)升高。随着增龄,睾酮缺乏可导致一系列病理生理改变和临床表现。

一般表现

男性50岁以后,出现体能下降、容易疲劳、记忆力减退、注意力不集中、烦躁不安、抑郁、潮热阵汗、性功能减退等,这些症状提示LOH。与女性的围绝经期综合征比较,男性LOH的发病年龄界限不明显,睾丸功能减退的发生很隐匿,性激素变化的量也可能不甚明显,但睾酮的生物活性降低可能很明显,如性行为减弱和睾酮减少、肌肉容量减少(somatopause)、肌力下降和骨密度降低等。

肌量减少和肥胖

老年男性通常有进行性肌量减少和脂肪量增加,特别是腹部脂肪,并可因此出现肌力下降、容易疲劳、日常活动能力下降、容易跌倒和跌倒性损伤。研究证明,肌量和肌力下降与血清睾酮水平减低有关。常有全身性肌肉消瘦,大多数体重降低,伴有头发稀少、干燥、无光泽、易脱落,皮肤干燥、无弹性或多皱纹。另一方面,老年人不爱活动,能量消耗减少,易发生肥胖。严重肥胖者的臀部、腋部和大腿内侧皮肤粗厚而多皱褶。长期肥胖可合并高血压、血脂谱异常症、糖耐量异常、糖尿病、高尿酸血症与痛风、高胰岛素血症等(代谢综合征)。如青少年时期为低体重或消瘦,成年后肥胖者发生代谢综合征和心血管不良事件的风险更大。代谢综合征是肥胖的发展结果,其中肥胖后的异位脂肪沉积(ectopic fat storage)是导致胰岛素抵抗和2型糖尿病的重要原因。

骨质疏松和骨折风险

成骨细胞内存在的雄激素受体,雄激素具有独立的(非依赖转化为雌激素)的刺激成骨细胞分化和增殖作用。此外,白介素-6(IL-6)是破骨细胞的激活因子,而雄激素抑制IL-6的表达。雄激素降低的老年男性可能通过骨骼肌强度和(或)跌倒等非骨骼因素而使骨折风险增高。特别是同时存在高性激素结合蛋白时,骨折风险明显增加。此外,一些老年男性由于前列腺增生、前列腺癌而长期接受抗雄激素治疗,更加加重和加速了骨质疏松的发生与发展。血睾酮下降还通过肌力下降而间接减少其对骨的机械负荷作用。在抗雄激素治疗的开始数年内,BMD下降速度约3%~5%/年,明显高于老年所致的BMD下降速度,骨折风险也急剧增加。雄激素减少是老年骨质疏松发生的主要原因之一,而骨吸收增加是老年男性骨代谢的重要特点。

性欲缺乏和阴茎勃起障碍

睾酮通过中枢神经系统和阴茎海绵体局部的作用调节性欲和勃起功能,游离睾酮有独立的调节阴茎海绵体平滑肌松弛作用。雄激素缺乏引起海绵体平滑肌数量减少、纤维组织增生、脂肪沉积和NO合成减少,这些改变是阴茎勃起障碍的重要原因。

情绪和认知功能异常

睾酮对情绪和认知功能有重要调节作用,老年男性出现的焦虑、惊恐不安、失眠、记忆力减退以及思维反应和智力减退与内源性睾酮水平减低有关。根据748例50岁以上男性的分析,睾酮水平减低者发生抑郁症的风险高2.1倍(95%CI 1.3~3.2)。

睾酮降低是冠心病的危险因素

雄激素缺乏与动脉硬化的关系复杂,目前仍无结论性意见。雄激素治疗可提升高密度脂蛋白-胆固醇水平,雄激素缺乏患者常伴有甘油三酯、胆固醇、LDL-C升高和HDL-C降低,经用雄激素替代治疗后血脂谱改善。冠心病男性在冠状动脉内注射生理剂量睾酮时,可以引起冠状动脉舒张和血流增加。冠状动脉病患者的血浆睾酮水平显著降低,而且与冠状动脉狭窄的程度呈负相关。血浆睾酮水平降低可引起甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低,这种改变与年龄、体重或体重变化、运动和酒精摄入无关。横断面流行病学调查显示,男性内源性睾酮与HDL-C呈正相关,这些事实表明生理量的雄激素能拮抗动脉硬化。

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