高钙血症的病因

血清蛋白正常时,成人血清总钙正常值为2.25~2.75mmol/ L。血清总钙高于2.75mmol/L或血清离子钙高于1.75mmol/L即为高钙血症(hypercalcemia)。

钙、磷在维持人体正常结构与生理功能方面起重要作用。虽然钙、磷的摄入和排出量及其在骨骼中的沉积和动员持续变化,但在各种体液因素和局部细胞因子的综合调控下,人体细胞内、外液中钙、磷浓度波动在一个相对狭小的范围内。当体内、外的致病因素作用于钙、磷代谢的某一个或多个环节时,可破坏其平衡,引起多种钙磷代谢失衡的临床综合征。钙、磷在人体中的含量和分布可搜索相关篇幅。

高钙血症的病因可搜索相关篇幅。一般可根据甲状旁腺细胞功能是否紊乱分为两大类,即甲状旁腺依赖性高钙血症和非甲状旁腺依赖性高钙血症。

PTH依赖性高钙血症

  1. 原发性甲旁亢:又可分为散发性和遗传性,后者又包括Ⅰ型和Ⅱ型多发内分泌肿瘤(MEN)及家族性单一性原发性甲旁亢。病理检查显示多数为甲状旁腺腺瘤、增生,少数为分泌PTH或PTH类似物的腺癌,因分泌过多PTH,导致高钙血症。
  2. 三发性甲旁亢:为长期低血钙或高血磷(如慢性肾衰竭、维生素D缺乏)刺激甲状旁腺过度分泌,最终形成甲状旁腺腺瘤或结节性增生,自主性PTH分泌使血钙升高。
  3. 家族性低尿钙性高钙血症:本症为常染色体显性遗传病,因钙受体(CaR)基因发生失活性突变 致PTH分泌阈值下调,在正常[Ca2+]浓度条件下即刺激PTH分泌。见于各年龄组,表现为轻度高血钙、低血磷、高血镁、轻度高氯性酸中毒。轻度患者可无症状,约10%患者有肾石病与消化性溃疡,而新生儿重症原发性甲旁亢认为是本病的一种重症亚型。
  4. 锂盐中毒:长期用锂盐治疗躁狂抑郁症可引起高钙血症,多数在停用锂制剂后恢复正常,少数高血钙持续存在,并伴甲状旁腺增生或腺瘤形成。锂盐引起高钙血症的机制可能与其升高了PTH分泌的调定点有关。

非PTH依赖性高钙血症

常见的非PTH依赖性高钙血症

主要见于:

  1. 恶性肿瘤:恶性肿瘤伴高钙血症的发生率仅次于甲旁亢,在骨转移性肿瘤中约为70%,血液系统肿瘤约20%,无转移性肿瘤10%。
  2. 维生素A/D中毒:多见于过量使用维生素D治疗佝偻病、甲旁亢及慢性肾衰竭的患者,高血钙发生与肠钙吸收和骨溶解增加有关。
  3. 结节病和其他肉芽肿疾病:结节病中高血钙的发生率为2%~12%。高血钙患者血25-(OH)D浓度正常,而1,25-(OH)2D增高,PTH分泌受抑,提示高血钙与维生素D代谢的调节机制发生障碍有关。其他一些肉芽肿性疾病,如结核病、真菌感染、滑石粉肺尘埃沉着症、铍肺尘埃沉着症和Wegener肉芽肿等,均有并发高钙血症的报道。
  4. 甲亢:T4和T3可直接刺激骨吸收,当骨吸收超过骨形成即可引起高血钙与高尿钙。甲亢患者降钙素水平下降也可能是造成血钙升高的原因之一。甲亢合并高血钙时易误诊为甲状旁腺功能亢进症。
  5. 肾上腺皮质功能减退:因肾上腺皮质对抗维生素D的作用减退而引起功能性高维生素D血症性高血钙。
  6. 肾脏疾病:在急性肾衰竭的少尿期,因存在急性高磷血症使钙盐异位沉积,导致低钙血症;慢性肾衰竭患者可在继发性甲旁亢基础上,发生三发性甲旁亢,维生素D过量或中毒、长期使用噻嗪类利尿剂等均可诱发高血钙。远曲小管性酸中毒亦可并发高钙血症。

前列腺素和细胞因子

伴高钙血症的非转移性肿瘤组织中有高浓度的前列腺素E,前列腺素E在体外刺激破骨细胞的骨吸收,诱发高钙血症。破骨细胞活化因子IL-1α、IL-1β、TGF-α、TGF-β、TNF-α、TNF-β、CSF和EGF均可由肿瘤细胞或转移的淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞产生。细胞因子通过以下几个机制刺激骨吸收作用:①活化破骨细胞;②刺激原始破骨细胞的增殖;③促进前列腺素E合成。通过前两种机制发挥作用的溶骨可称为局部溶骨性高钙血症。RANKL是体重强力的破骨细胞分化因子(osteoclastic differentiation factor,ODF)。

恶性肿瘤相关性高钙血症(malignancy-associated hypercalcaemia,MAH)主要见于软组织肿瘤和血液系统肿瘤(如多发性骨髓瘤、T细胞型白血病/淋巴瘤)。

罕见的非PTH依赖性高钙血症

可发生于:

  1. Williams综合征:高钙血症多发生于4岁以前小儿,常伴有其他先天性缺陷,如生长发育迟缓、智能低下、下颌骨发育不全、脊柱侧凸、主动脉瓣狭窄等。轻症高血钙患儿经限制维生素D和钙剂可缓解,重症者有肾钙化并可进展为肾衰竭。
  2. 制动:因缺乏骨骼肌对骨骼的牵拉作用和体重对脊柱与下肢的压力刺激,使骨吸收超过骨形成,可致高钙血症。原患有骨骼疾病(如Paget骨病)以及骨折的患者,经固定后长期卧床则更易发生高钙血症。
  3. 乳-碱综合征:消化性溃疡病患者长期大量服用乳制品及碱性药物可引起高血钙、代谢性碱中毒及钙沉着。现因少用可吸收性碱性药物,故本症已少见,但长期大量使用钙剂偶可诱发所谓的“现代乳碱综合征”。
  4. Jansen干骺端软骨发育不良症:生化表现类似于甲旁亢,高血钙,低血磷,血1,25-(OH)2D、ALP水平升高,但PTH水平低。
  5. 药物:噻嗪类利尿剂使血容量缩减并阻断远曲小管中的Na+/Cl-的转运而增加钙的重吸收,可引起一过性血钙升高,但血钙升高可使PTH分泌减少,钙重吸收随之下降,血钙恢复正常。

肥大细胞性多肌炎(giant cell polymyositis)引起的高钙血症与肾脏外组织的1α羟化酶活性升高有关,故属于骨化三醇介导的高钙血症(calcitriol-mediated hypercalcemia)范畴,见于炎症、异物反应和肿瘤等,其共同特征是肉芽肿性病变,该种病变可以表达高活性的1α羟化酶。如果患者在低剂量的维生素D替代治疗时或无缺乏甲状旁腺病变时出现不明原因的高钙血症,应想到其可能。诊断的依据不是血清1,25(OH)2D升高,而是1,25(OH)2D水平呈“不适当性正常”(inappropriate normal)。

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