原发性甲状旁腺功能亢进症的非手术治疗

一般治疗旨在减少钙的摄入,降低高钙血症。限制食物中钙和锂的摄入量,如忌饮牛奶,注意补充钠、钾和镁盐等,并忌用噻嗪类利尿剂、碱性药物和抗惊厥药物。慢性高血钙者,可口服H2受体拮抗剂,如西咪替丁(cimetidine,甲氰咪呱)0.2g,每日3次;或肾上腺能阻滞剂,如普萘洛尔(propranolol,心得安)10mg,每日3次;必要时加用雌激素、孕激素或结合雌激素治疗。

药物用于术前准备或辅助治疗

用于原发性甲旁亢治疗的药物可分为3类:①抗骨吸收药物:如二膦酸盐和降钙素等;②抑制PTH分泌的药物如西那卡塞特,但目前仍无抑制PTH作用的有效药物;③直接降低血钙的药物如磷酸盐等。

目前常用的药物有降钙素、磷酸盐、二膦酸盐、钙受体调节剂、选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM)和无升高血钙作用的VD制剂等。其中降钙素和磷酸盐主要用于高血钙危象的治疗,而二膦酸盐、钙受体调节剂、雷洛昔芬和无升高血钙作用的VD制剂主要用于不能手术者的长程治疗。无升高血钙作用的VD制剂在慢性肾病所致的甲旁亢中有较好的疗效,亦可用于原发性甲旁亢的治疗。有作者观察到原发性甲旁亢患者体内存在高PTH、低25-(OH)D现象,提示原发性甲旁亢患者伴有VD不足或缺乏,是应用此类药物的合适对象;当患者的血清25-(OH)D降低时,亦可使用其他类型的维生素D治疗,但偶尔可加重高钙血症。

钙受体调节剂(盐酸西那卡塞特,cinacalcet hydrochloride)可直接调节钙受体的活性和PTH的分泌,降低血PTH,用于慢性肾病、原发性和继发性甲旁亢等的治疗。该药获得FDA批准。绝经后原发性甲旁亢者可首先试用雌激素替代治疗,如马雌激素(premarin)1.25mg,每日1次口服,可降低甲旁亢骨吸收。目前已有用SERM(雷洛昔芬,raloxifene)治疗原发性甲旁亢的报道,但经验不多。

抢救高血钙危象以降低血钙和保护肾功能为重点

血清钙>3.75mmol/L(15mg/ml)时,可发生高血钙危象,若抢救不力,常突然死亡。如血钙>3.75mmol/L,即使无症状或症状不明显,亦应按高血钙危象处理。在原发性甲旁亢危象治疗措施中,应注意以下几点(下表):①无论使用何种药物,都必须特别注重迅速扩充血容量和有效利尿,这是原发性甲旁亢危象抢救成功的关键;②一般以血液透析、静脉注射中性磷溶液、降钙素和依地酸二钠(EDTA钠盐)的降血钙作用迅速,但维持的时间均较短,多数不超过6小时;③二膦酸盐,尤其是唑来膦酸(zoledronate)的降血钙作用次之,且维持的时间可长达数天,如其维持的时间也很短,多与肿瘤性高钙血症有关;④糖皮质激素的降血钙作用机制不明,短期应用有效,但长期使用可反而引起继发性血钙升高;⑤高钙血症危象必须同时应用多种治疗方法,并去除原发病因;⑥急诊抢救手术前的血钙应控制在3.5mmol/L以内。

急性高钙血症的处理措施

急性高钙血症的处理措施

输液

高血钙危象者因厌食、恶心、呕吐常伴有脱水,加重高血钙及肾病,故迅速扩充血容量至关重要。恢复血容量、增加尿量和促使肾脏排钙,静脉输注生理盐水,补充钠盐,产生渗透性利尿作用,随着尿Na+的排出,Ca2+也伴随排出体外。需输注大量生理盐水,输液量控制在每4小时 1000ml。第1天需输给生理盐水4~8L,最初6小时输入总量的1/2~1/3,小儿、老年人及心肾肺功能衰竭者应慎用,并将部分生理盐水用5%葡萄糖液代替。每日监测血、尿电解质,以决定钠、钾、镁的补充量。治疗期间应每4~6小时测定血钙、镁、钠、钾,注意维持电解质平衡。一般情况下,每排尿1000ml须补充20mmol氯化钾和500mmol氯化钠。

利尿

血钙过高,每日尿量过少者在补充血容量后予以利尿,使尿量保持在100ml/h以上。可选用呋塞米(速尿)20~40mg,每日3~4次,或40~100mg静脉注射。呋塞米能提高大量输液的安全性,既可避免发生心衰、肺水肿,又可抑制肾小管重吸收钙,有利于降低血钙,利尿排钙。亦可选用其他利尿剂,如依地尼酸(利尿酸钠)50~200mg静脉推注等,血清钙过高患者每1~2小时可以重复注射。但应避免使用噻嗪类利尿剂。利尿仅能暂时降低血钙,故应与其他治疗措施结合使用。

中性磷酸盐治疗

可直接降低血钙,其作用迅速,但持续时间短,仅用于严重高钙血症的临时性处理。常用制剂有多种,可根据需要选用,如磷酸钠或磷酸钾,每日1~2g。如血钙升高较明显,宜用中性磷酸盐溶液治疗。中性磷酸盐溶液含磷酸氢二钠(Na2HPO4·12H2O)和磷酸二氢钾(KH2PO4·2H2O)。配制方法:磷酸氢二钠96.3g,磷酸二氢钾10.3g,混合后加水至500ml(每10ml含元素磷215mg),每日口服30~60ml。每6小时口服1次,每次20~30ml,可提供230~645mg元素磷,使血钙下降。如果急需降低血钙,可静脉注射中性磷溶液,其配方为Na2HPO4 0.081克分子,KH2PO4 0.019克分子,加蒸馏水到1000ml,pH7.4,每升含磷元素3.1g,常用量为每6~8小时静脉输入500ml。静注双氯甲基二磷酸盐(dichlorome-thylene diphosphonate,Cl2MDP)可以明显降低血钙,并广泛应用于欧洲和英国,但美国禁用。静注剂量是7.5mg/kg,每2小时1次或直到血钙下降。血清磷大于3mg/ dl者慎用。静脉注射过量磷酸盐可引起严重低血钙,并可能导致异位钙磷沉积,临床风险大。口服磷酸盐时忌服抗酸剂,以防与磷酸盐结合而妨碍吸收。若降低血钙的效果不佳,可改用磷酸盐灌肠或静注。应用期间要监测血钙磷和肾功能,防止低钙血症和异位钙化的发生。

二膦酸盐和降钙素治疗

多用于严重高钙血症者,尤其适用于恶性肿瘤引起的高钙血症。一般用静脉滴注制剂,可迅速降低血钙,有时需反复应用。每天使用帕米膦酸钠 45~90mg,亦可显著降低血钙。如效果不佳,可应用作用更强的制剂如唑来膦酸等。长期应用有进一步升高血钙的担忧。

降钙素有助于降低血钙,理论上12小时内可用400~1000U。实际降钙素的剂量应根据病情、药源及经济情况,并结合患者对大量输液及利尿药的反应而定。降钙素降低高钙血症的起效时间很快,但作用短暂,一般仅临时应用。鲑鱼降钙素4~8U/kg,肌注,每6~12小时1次,或酌情增减剂量。密钙息(miacalcic)为人工合成的鲑鱼降钙素,50~100U/次,肌注,每日或隔日1次。依降钙素(elcatonin)为合成的鳗鱼降钙素益钙宁,20U/支,每周肌内注射1次即可以抑制骨吸收,与二膦酸盐共用还可急速降低血清钙。邦瑞得为国产鲑鱼降钙素,用法用量同密钙息,但价格较便宜。

其他治疗

  1. 依地酸二钠:目前已经很少使用,仅在严重高血钙或一般治疗无效时应用,常用量50mg/kg,加入5%葡萄糖液500ml中静脉滴注,约4~6小时滴完。亦可用硫代硫酸钠1.0g加入生理盐水100ml中静滴,紧急情况下可直接以5%浓度静注。输液过程中要监测血清钙。
  2. 糖皮质激素:病情容许时可口服糖皮质激素,紧急情况下可用氢化可的松或地塞米松静滴或静注。但长期使用引起继发性血钙升高。
  3. 透析治疗:首选血液透析,无条件时亦可采用腹膜透析,但必须采用无钙透析液。
  4. 西咪替丁:慢性原发性甲旁亢高血钙患者和原发性甲旁亢高钙危象患者均可用西咪替丁辅助治疗。服用西咪替丁200mg每6小时 1次,可阻止PTH的合成和(或)释放,降低血钙,也可作为甲旁亢患者手术前的准备,不宜手术治疗的甲状旁腺增生患者、甲状旁腺癌已转移或复发患者的内科保守治疗用药。服用西咪替丁后血浆肌酐会上升,故肾病所致继发性甲旁亢高血钙患者应慎用。
  5. 普卡霉素:普卡霉素(光辉霉素,mithramycin)降低血钙作用可能与减缓肠钙吸收、抑制PTH对骨骼的溶解作用,或与抗肿瘤作用有关。常用量10~25μg/kg(注射持续4~8小时以上,每天1次,连续7天),用适量生理盐水稀释后静滴,若36小时后血钙下降不明显,可再次应用。用药后2~5天血钙可降到正常。应用期间,必须严密观察血钙、磷变化和本药对骨髓、肝、肾等的毒性作用。此药为抗癌药,可抑制骨髓,对肝、肾毒性大,应慎用。

积极防治低磷血症/低镁血症/肾损害/维生素D缺乏

高钙血症并低磷血症

常见于原发性甲旁亢。低磷血症的成因主要与PTH/PTHrP分泌增多导致肾磷重吸收减少有关;但高钙血症本身引起的磷利尿和低钙血症进一步刺激PTH分泌增多,以及肾小管功能障碍直接引起的磷清除增加也是重要原因。处理要点包括:①病因治疗(如原发性甲旁亢);②抑制PTH分泌(纠正低钙血症、低钾血症、低镁血症、代谢性碱中毒);③肾小管病(补磷治疗)。一般选用磷酸钠或磷酸钾,浓度为3.0mmol/ml(Pi浓度为94mg/ml);输注的磷量按70kg计算:

根据血磷水平的补磷治疗参考方案

根据血磷水平的补磷治疗参考方案

高钙血症并低镁血症

低镁血症的成因有:①肠吸收障碍(吸收不良综合征、特发性婴幼儿低镁血症);②肠丢失镁过多(呕吐、腹泻、胃肠引流);③肾小管功能障碍(Bartter/ Gitelman综合征、肾小管病);④细胞外液镁转移。处理要点是病因治疗(如原发性甲旁亢)。在此基础上,如为轻度缺乏,可口服镁盐[MgCl2、MgO、Mg(OH)2;480~720mg/d];如为重度缺乏,肌注50%MgSO4 2ml(提供Mg 8mEq)或静滴MgCl2 50~100mEq/d。

高钙血症并肾病

除肾病引起高钙血症外,慢性高钙血症本身亦是肾病的重要原因。高钙血症可降低肾小管的浓缩功能,引起肾脏/输尿管结石、尿路阻塞、感染或肾钙质沉着等。处理的要点包括:①病因治疗(如原发性甲旁亢);②1,25-(OH)2D治疗:0.5~1.0μg/d,易发生异位钙化;③口服氢氧化铝:减少磷的吸收,易引起铝性骨病和骨软化;④加钙血液透析;⑤发生三发性甲旁亢时应行甲状旁腺部分切除;⑥肾移植。

原发性甲旁亢并维生素D缺乏症

在我国并不少见。首先应测定25-(OH)D的水平,判断维生素D缺乏的程度,其次应去除维生素D缺乏的病因;如果维生素D缺乏较严重,补充外源性维生素D缺乏是合理的,有利于降低PTH水平,但目前没有治疗的具体资料和循证依据。为安全起见,维生素D补充期间必须监测25-(OH)D、尿钙和血钙。(邓小戈廖二元)

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