尿酸代谢

体内尿酸的来源主要有两条途径:一是富含核蛋白食物的核苷酸分解(外源性);二是由体内的氨基酸、磷酸核糖及其他小分子化合物合成和核酸分解而成(内源性)。嘌呤代谢及其调节机制见下图。

 嘌呤代谢及其调节机制

嘌呤代谢及其调节机制

注:E1:5-磷酸核糖-α-1-焦磷酸酰基转移酶;E2:次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶;E3:PRPP合酶;E4:次黄嘌呤核苷-5’-磷酸脱氢酶;E5:腺苷酸代琥珀酸合酶;E6:黄嘌呤氧化酶;(-):负反馈调节;:促进(兴奋);:抑制。

尿酸代谢关键酶调节尿酸生成与代谢

嘌呤的合成代谢是从5-磷酸核糖-α-1-焦磷酸(5-phosphoribosyl-alpha-1-pyrophosphate,PRPP)与谷氨酰胺生成1-氨基-5-磷酸核糖和谷氨酸开始的,此反应的催化酶为磷酸核糖焦磷酸酰基转移酶(PRPP aminotransferase,PRPPAT)。鸟嘌呤核苷酸、腺嘌呤核苷酸和次黄嘌呤核苷酸均对其有负反馈抑制作用。此外,嘌呤的代谢速度还受PRPP和谷氨酰胺调节。体内尿酸生成的速度主要取决于细胞内PRPP水平,后者又受PRPP合酶、PRPPAT、次黄嘌呤-鸟嘌呤核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase,HPRT)和黄嘌呤氧化酶的调控。

尿酸主要通过肾脏排泄

正常人平均每天生成尿酸约700mg,其中2/3随尿液排出,1/3通过肠道排泄或在肠道内被细菌分解。不同年龄与性别人群的血尿酸水平稍有差异。儿童期血尿酸平均为214μmol/ L(3.6mg/dl)。随着年龄增长,血尿酸浓度略有升高,青春期后较为恒定。绝经前女性的血尿酸为100~309μmol/L(1.6~5.2mg/ dl),男性较女性稍高,为143~380μmol/L(2.4~6.4mg/dl)。绝经期后女性血尿酸有所升高,达到与男性相近的水平。

人类缺乏尿酸酶(uricase,uricolase),因此尿酸是嘌呤代谢的最终产物,但尿酸分解降低作为导致高尿酸血症的机制已被排除。正常人每日约1/3的尿酸在肠道细菌降解处理,2/3以原型经肾排泄。体液中的尿酸(98%)以钠盐形成存在,成人尿酸池约1200mg。为维持尿酸平衡,每日经肾脏排泄的尿酸为500mg,肠道排泄200mg;当此平衡被打破时出现高尿酸血症。体内尿酸浓度升高时,肠道尿酸分解增加。血浆尿酸盐浓度决定于以下两个因素:一是嘌呤的吸收和生成,二是尿酸的分解和排泄。尿酸盐在体液中的溶解度明显受pH和温度的影响。正常状况下,约23.8μmol/L(0.4mg/dl)的尿酸盐与蛋白(α1与α2球蛋白)结合。因此,正常体温时,血浆尿酸盐溶解的最大极限为416.5μmol/L(7.0mg/dl),并以此作为理化指标来判断高尿酸血症。在核酸和核苷酸转换过程中,部分被降解成游离嘌呤基(free guanine group),主要是次黄嘌呤核鸟嘌呤。合成核苷酸所需要的核酸过剩时,会迅速降解为次黄嘌呤。鸟嘌呤在鸟嘌呤酶作用下脱氨成为黄嘌呤。次黄嘌呤和黄嘌呤经黄嘌呤氧化酶作用被氧化成尿酸与过氧化氢(下图)。

 黄嘌呤氧化酶催化生成黄嘌呤、尿酸和过氧化氢

黄嘌呤氧化酶催化生成黄嘌呤、尿酸和过氧化氢

注:hypoxanthine:次黄嘌呤;xanthine:黄嘌呤;uric acid:尿酸。

嘌呤核苷酸、腺嘌呤核苷酸、次黄嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸经2条途径中的1条合成。直接从嘌呤碱合成,如鸟嘌呤转化成鸟嘌呤核苷酸;次黄嘌呤转化成次黄嘌呤核苷酸;腺嘌呤转化成腺嘌呤核苷酸;或者它们可重新合成。

部分痛风患者高尿酸血症的病理机制是肾小管对尿酸盐的清除率下降,但滤过的尿酸盐几乎完全被近曲小管吸收(分泌前重吸收),肾小管分泌的尿酸盐部分在近曲小管远端被重吸收,少量在肾单位袢和集合管重吸收(分泌后重吸收),从肾脏排泄的尿酸大约是肾小球滤过量的6%~12%。当肾小球尿酸盐滤过减少、肾小管对尿酸盐重吸收增加或肾小管分泌尿酸盐减少时,可引起肾排泄尿酸盐降低,导致高尿酸血症。当血尿酸增高超过饱和浓度,尿酸盐在组织内沉积。

血尿酸和尿酸无效排泄是决定尿酸盐沉淀的主要因素

决定尿酸沉淀主要因素是血尿酸水平、肾脏的尿酸无效排泄(inefficient renal urate excretion)和肾脏表达的尿酸转运体(renal urate transporters,URAT1);局部因素主要影响尿酸沉淀方式、部位和程度;饮食危险因素主要是红色肌肉(red meat)、果糖、啤酒和葡萄糖转运体9(GLUT9,由基因SLC2A9编码)。近年发现,SLC2A9突变或多态性与高尿酸血症有关。许多影响尿酸排泄的药物均是通过干扰SLC2A9的表达完成的;代谢综合征、肥胖、T2DM和肾病是导致高尿酸血的主要疾病。由于这些疾病的迅速增加,故高尿酸血症和痛风发病率呈全球增加趋势。

核酸和核苷酸代谢转换调节失控和嘌呤合成增加的可能机制是底物PRPP、谷氨酰胺浓度、酶活性增加,或酶对嘌呤核苷的反馈抑制敏感性降低。HPRT缺乏和PRPP合酶过度活跃时,细胞内PRPP浓度明显增高,嘌呤合成增多。尿酸生成增多时,PRPP转换加速。此外,部分高尿酸血症的原因是由次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转换酶(HGPRT)缺乏所致,当该酶异常时,PRPP增多,嘌呤合成增加,尿酸生成增多。任何导致细胞内腺苷酸分解加速的因素均会因嘌呤降解加快而增加尿酸生成,引起高尿酸血症。

一方面,尿酸代谢与糖代谢和脂代谢相关;另一方面,尿酸代谢还与许多代谢途径相联系。因此,机体的一些代谢紊乱或疾病可引起血尿酸升高,主要包括高嘌呤饮食、ATP降解增加、尿酸生成增多、细胞破坏所致的DNA分解增多、尿尿酸排泄减少等。

高尿酸血症分为原发性和继发性两类,两类高尿酸血症的病因各不相同(下表)。高尿酸血症常引起尿酸盐在软组织中沉积,形成尿酸结石(痛风结石)和结石性炎症,直接或间接累及关节和骨骼,导致痛风性骨关节病。

高尿酸血症的病因和分类

高尿酸血症的病因和分类

注:PRPP:磷酸核糖焦磷酸;PRPPAT:磷酸核糖焦磷酸酰基转移酶;HPRT:次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶;Uromodulin:尿调节素。

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