大多数原发性高尿酸血症的病因未明，少数由于酶缺陷引起，发病与尿酸生成过多或肾尿酸排泄减少有关。在有痛风史的家庭中，无症状高尿酸血症者占25%～27%。Hange和Harvald研究了32例痛风患者的261个亲属，6.1%有痛风。另两项关于痛风家族的研究显示，25%有高尿酸血症，而正常人群仅4.6%。高尿酸血症的分布方式与多基因遗传有关，O’Brian等对Blackfeet和Pima Indians的研究显示，血尿酸水平由多基因决定，伴高尿酸血症/痛风的孟德尔遗传综合征病因和临床表现见下表。
伴有高尿酸血症/痛风的孟德尔遗传综合征
人尿酸转运子-1（URAT1）是尿酸-阴离子的交换子，可对血尿酸水平进行调节，编码基因为SLC22A12（定位于11q13），其失活性突变导致特发性低尿酸血症。遗传性低尿酸血症（hereditary hypouricemia）的一个重要原因是URAT1突变，使尿酸重吸收障碍，尿液中尿酸升高而血尿酸降低，常伴有尿酸结石、肾损伤甚至肾衰竭。
高尿酸血症具有家族聚集和地域流行特征
太平洋地区，尤其是我国台湾省的土著居民的发病率较高。高尿酸血症和痛风是常染色体多基因显性遗传病，可能存在导致疾病发生的易感基因或者致病基因。在4号染色体4q25区存在高尿酸血症或痛风的易感基因。家族性肾病伴高尿酸血症（familial nephropathy associated with hyperuricemia）为常染色体显性遗传性疾病，其病因与UMOD基因突变有关，多见于西班牙，主要表现是高尿酸血症、痛风、肾功能不全和高血压，但表现很不均一。肾损害以间质性肾病为特点。尿调节素（uromodulin）相关性肾病（uromodulin-associated kidney diseases）表现为家族性青少年高尿酸血症性肾病和囊性髓质肾病，常染色体显性遗传。患者有高尿酸血症、痛风和进行性肾功能不全，尿中尿调节素的排泄减少。
全球的高尿酸血症和痛风发病率呈增加趋势。1 项2046例健康男性15年的调查发现，血清尿酸水平在536.5μmol/L（9mg/dl）以上者，年痛风发病率为4.9%；而尿酸值在420～530μmol/L之间者发病率降至0.5%，血尿酸在420μmol/L以下者发病率0.1%。Framingham研究中，血尿酸420～470μmol/L者仅12%发展为痛风；而大于535μmol/L者，痛风发病率增加6倍，但这些患者仅代表痛风人群的20%。不同种族人群之间患高尿酸血症与痛风的易患性差异较大。随着饮食结构改变及人均寿命延长，高尿酸血症和痛风的患病率逐渐升高。1996～1997年我国上海黄埔地区流行病学调查显示，该地区高尿酸血症患病率为10.1%，男性14.2%；痛风患病率0.34%，男性0.77%，与1980年调查的结果比较大幅度上升。
嘌呤代谢障碍导致尿酸生成增多
限制嘌呤饮食5天后，如尿酸排泄量＞600mg/d，可认为是尿酸生成过多。尿酸生成增多的主要原因是嘌呤代谢酶缺陷。
次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶活性降低
次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）由HPRT基因编码，HPRT基因位于X染色体q26-27，长57bp。HGPRT是嘌呤补救合成途径的关键酶，HPRT突变导致HGPRT活性降低，使鸟嘌呤转变为鸟嘌呤核苷酸和次黄嘌呤核苷酸减少，两种嘌呤不能合成核苷酸或被清除而使血尿酸升高。目前已发现外显子1～9存在2000余种突变位点，外显子3、8是突变的“热点区”。根据突变致酶活性降低的程度可分为HGPRT严重缺陷（Lesch-Nyhan综合征。hUAT至少有2个跨膜区，并形成两个细胞外区，各含1个β-半乳糖苷结合位点。第1、2跨膜螺旋间有2个β片层，第2、3跨膜α-螺旋则形成发夹样结构，为尿酸盐的结合位点。hUAT蛋白存在多个特殊功能区域，不同物质与不同位点结合后都可影响hUAT功能。hUAT的两个β-半乳糖苷结合位点位于胞外侧，与特异性底物结合后能改变hUAT蛋白功能。D（+）-葡萄糖是人体内的生理性葡萄糖，虽然对β-半乳糖苷结合位点的亲和性比α-乳糖低，但所起的作用与α-乳糖相同，提示D（+）-葡萄糖调节hUAT通道活性。尿酸酶的特异阻断剂oxonate、抗结核药物吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA）或腺苷可阻断hUAT通道活性。研究表明，hUAT可能是与尿酸盐分泌密切相关的转运蛋白，其基因突变和（或）多态导致hUAT功能障碍，引起高尿酸血症和痛风。
hURAT1
hURAT1含10个内含子和9个外显子，cDNA全长2642bp，编码区1659bp，编码含555个氨基酸残基的蛋白质。hURAT1是有机阴离子转运子家族（OATs）的类似物，其氨基酸序列与OAT4同源。hURAT1蛋白主要位于肾皮质近曲小管的上皮细胞，具有转运尿酸盐功能。许多有机阴离子，如乙酰乙酸、琥珀酸盐、吡嗪酰胺（PZA）等都可影响尿酸盐经hURAT1的转运过程。G774A突变者血尿酸显著降低，Cua/Ccr显著升高。在正常人，促尿酸排泄药物PZA、苯溴马隆、丙磺舒均反式促进尿酸盐经hURAT1的摄取，说明hURAT1是促尿酸排泄药物的作用靶点，与大多数遗传性肾性低尿酸血症的发生有关。
有机阴离子转运子1
有机阴离子转运子1（OAT1）编码含551个氨基酸残基的蛋白质，有12个跨膜区，主要表达于肾脏。OAT1为对氨基马尿酸（para-aminohippuric acid，PAH）、α-酮戊二酸、促尿酸和抗尿酸排泄药物（如丙磺舒、苯溴马隆）等的作用靶点。OAT1基因突变与家族性青年性痛风性肾病有关。
hOAT3
hOAT3与OATs有相同结构，属于OATs家族成员，表达于肝脏、肾脏、脑及眼组织，有12个跨膜区，4个N-糖基化位点，8个依赖蛋白激酶C的磷酸化位点。OAT3具有跨膜转运功能，是有机阴离子/二羧酸盐交换子，参与肾脏尿酸盐转运。
尿酸具有强烈的抗氧化与促氧化作用
以前，人们认为尿酸是一种代谢废物，当形成结晶后，可以诱发肾石病和痛风性关节炎。继而认识到，尿酸是一种强氧化剂和NOS辅酶，可以清除单线态氧（singlet oxygen）、氧自由基（oxygen radicals）、过氧化亚硝酸盐（peroxynitrite），螯合过渡金属物（chelates transition metals），降低铁离子介导的抗坏血酸氧化（iron ion-mediated ascorbic acid oxidation），防止脂质和蛋白质过氧化，灭活四氢生物蝶呤，尿酸盐约占血浆总抗氧化能力的50%，在抗心血管病、衰老和肿瘤中起了重要作用（下图）。
尿酸的抗氧化作用
注：左上图表示尿酸的抗氧化作用，右上图表示尿酸抵抗铜离子引起的脂质氧化，下图表示尿酸增强精氨酸酶活性，并能使精氨酸生成NO途径转向生成尿素途径。ONOO-：Peroxynitrites，过氧化亚硝酸盐；NO·：nitric oxide，一氧化氮；O2·：superoxide，超氧化物；HB4：tetrahydrobiopterin，四氢生物蝶呤；UA ：Uric acid，尿酸；UA·：uric acid radicals，尿酸根；oxLDL：oxidation of LDL，氧化型LDL；GSH：glutathione，谷胱甘肽。
但是在特定的化学微环境（chemical microenvironment）中，尿酸既是促氧化剂（pro-oxidant），也是抗氧化剂（antioxidant）。体外环境和离体细胞研究发现，尿酸增加LDL 氧化和氧化型LDL颗粒再氧化。当尿酸被氧化时，产生的尿酸酸根可扩增促氧化效应，但这一作用可被抗坏血酸中和。NO降低诱发高血压和胰岛素抵抗，在抗坏血酸作用下，尿酸盐可与NO直接反应而生成不稳定的亚硝基尿酸（nitrosated uric acid），最后生成稳定的6-氨基尿嘧啶（6-aminouracil）。因此高尿酸血症时，可降低NO的生物可用性，引起尿酸微结晶和组织炎症，破坏关节软骨、肾组织和血管内皮，导致一系列病变。
