核酸代谢病
核酸代谢性疾病的典型例子是高尿酸血症与痛风,其与肥胖、2型糖尿病(T2DM)、高脂血症、高血压、动脉硬化和冠心病等密切相关,这些代谢紊乱以胰岛素抵抗为发病基础,高尿酸血症和痛风仅为其中的一种表现。
关节炎症和尿酸沉着引起急性痛风性关节炎(gouty arthritis)发作,虽然急性关节炎的症状可于数天后缓解,但由于尿酸是强烈的内源性免疫反应佐剂,可激发NOD样受体蛋白-3(NOD-like receptor protein-3,NLRP-3)活化和IL-1介导的炎症反应,所以关节的炎症仍持续存在,而用黑皮素受体拮抗剂(melanocortin receptor agonists)阻断炎症反应可能成为新的治疗途径。慢性炎症是一组以炎症反应为特征的自身炎症性疾病(autoinflammatory diseases),它与经典的自身免疫病(autoimmune diseases)有本质差别,因为前者缺乏T淋巴细胞功能紊乱,而与功能异常的单核细胞半胱天冬酶-1 (caspase 1)激活及IL-1β分泌有密切关系。因此,阻滞IL-1β的作用可以迅速而持久地缓解病情。表面上看来,痛风、2型糖尿病和多发性骨髓瘤并无联系,但抑制IL-1β分泌都可以收到良好的治疗效果,这一事实也再次佐证了低度炎症在一些慢性复杂病中的致病意义。
高尿酸血症和痛风的治疗包括生活干预和药物两个方面。大部分高尿酸血症是可以预防的。通过节制饮食,避免大量进食高嘌呤食物,严格戒酒,防止过胖等可明显降低血尿酸水平,减少痛风发作;多饮水可以增加尿酸排出。秋水仙碱仍然是控制痛风急性发作的主要药物之一,但其胃肠道不良反应、骨髓抑制、肝功能损害、精神抑郁、神经麻痹和呼吸抑制等的严重不良反应多,老年人和敏感患者易发生秋水仙碱中毒。目前在秋水仙碱的治疗上,主张使用低剂量疗法。例如,尽早在1小时内给予1.8mg口服可以获得满意的控制效果。
新的药物制剂给急性痛风的治疗带来进步。目前的普遍做法是先用选择性环氧化酶-2抑制剂(cyclooxygenase-2 selective inhibitors,COX-2 selective inhibitor)塞来昔布(celecoxib)、罗非克西(rofecoxib)、依托考昔(Etoricoxib)和氯米考昔(lumiracoxib)抗炎,当常规剂量效果不佳时,可短期加用糖皮质激素;如仍无效,才考虑使用秋水仙碱。
慢性高尿酸血症患者应在适当生活方式干预的基础上,使用抑制尿酸合成的药物别嘌醇(allopurinol),或非布索坦(febuxostat),或促进尿酸排泄的药物(如丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆和拉布立酶等)。
此外,少见的腺苷脱氨酶缺陷症、Lesch-Nyhan综合征和乳清酸尿症也属于核酸代谢性疾病的范畴。原发性核酸代谢性疾病是核酸代谢酶缺陷所致的一类疾病,高尿酸血症与痛风及Lesch-Nyhan综合征可用别嘌呤醇治疗,而腺苷脱氨酶缺陷症和乳清酸尿症尚缺乏有效的药物。
代谢性骨病
临床上,代谢性骨病的诊断主要涉及3种临床表现的鉴别和病因查找,它们是高钙血症、低钙血症和骨密度减低。在绝大多数情况下,各种代谢性骨病均与上述3种临床表现有关。血钙正常的代谢性骨病主要表现为骨密度降低,极少数表现为骨密度增高。尿钙、磷、镁及其他骨生化标志物(bone biochemical markers)的异常均应与高钙血症、低钙血症或骨密度减低结合起来分析,以便进行正确而科学的诊断与鉴别。有时,代谢性骨病的诊断十分困难,而双能X线骨密度吸收法(dual X-ray absorptiometry,DXA)骨密度测定是一种巨大进步。继DXA后,近年又在定量超声(quantitative ultrasound,QUS)、定量CT(quantitative computer tomography,QCT)、容积定量CT(volumetric QCT,vQCT)、周围骨定量CT (peripheral QCT,pQCT)、显微CT(micro-CT,μCT)骨微观结构分析、有限元分析(finite element analysis,FEA)等方面有了许多进步,但这些新技术的临床应用仍存在很多疑惑,需要进行进一步的深入探讨。
和其他疾病一样,代谢性骨病的治疗应该首先去除病因,其次选用合适的有效药物控制病情。例如,二磷酸盐是一类与钙高亲和力的人工合成化合物,其骨吸收抑制活性取决于药物在骨组织的潴留量,而药物的潴留量又主要由骨转换生化标志物、肾功能和二磷酸盐的分子结构决定。因而,二磷酸盐主要用于治疗骨吸收明显增强的代谢性骨病,如变形性骨炎、多发性骨髓瘤、甲旁亢、肿瘤性高钙血症、骨纤维结构不良症、成骨不全和系统性肥大细胞增多症等;亦可用于治疗原发性和继发性骨质疏松症,主要适应于高转换型者,尤其适应于高转换型绝经后骨质疏松症又不宜用雌激素治疗者,对类固醇性骨质疏松症也有较好效果。二磷酸盐是内分泌科、骨科、肿瘤科和口腔科的常用一线药物,但各种二磷酸盐制剂的疗效和不良反应并不相同,因此,合理选择成了重要的研究课题。一般认为,阿仑磷酸钠、利塞磷酸钠、依班磷酸钠和唑能磷酸钠的循证依据多,效果较强,副反应少。但仍偶尔发生颌骨坏死或非典型性不完全性骨折(atypical insufficiency fractures)。
以前,治疗X-性连锁显性低磷血症性佝偻病(X-linked dominant hypophosphatemic rickets,XLH)的主要方法是补充磷制剂和骨化三醇,虽然减轻症状和促进生长的效果明显,但长期治疗往往带来肾脏和其他软组织钙盐沉着、继发性甲状旁腺功能亢进症、高钙血症、高钙尿症和高血压等不良反应。如果加用cinacalcet可减少这些副作用。
骨折后不愈合的预测与评估是长期困扰的临床难题,目前主要依赖于影像检查和临床检查。近来发现,1型前胶原氨基端前肽(procollagen type Ⅰ amino-terminal propeptide,PINP)及其变化可以早期预测骨折后不愈合的风险,为其早期诊断与预测提供了新途径。
维生素缺乏症
一般来说,维生素缺乏症是由于摄入不足、需要量增加、吸收不良或丢失过多引起。随着人们生活水平的不断提高,这些几十年前盛行的疾病已经被人们淡化,警惕性下降。但是,消化道肿瘤术后仍常常因维生素B1缺乏而出现Wernicke 脑部(Wernicke encephalopathy),值得特别注意。
维生素缺乏症具有以下特点:①维生素缺乏症往往属于其他原发性疾病的一种合并症或并发症,很少单独发生;②多种维生素同时缺乏的现象普遍存在;③维生素缺乏属于可预防性疾病状态,只要能维持正常饮食并在疾病状态下注意及时补充,维生素缺乏症很容易纠正。肾病时,合成1,25-(OH)2D能力减低,并进一步导致PTH高分泌、骨骼病变、异位钙化和心血管损害。因而数十年来,一直采用维生素D补充的方法来纠正代谢紊乱。近年发现,1,25-(OH)2D还具有心脏保护作用。但从现有的1653个研究报道的Meta分析结果看,这些效果并未显现出来。当血清25-(OH)D的水平正常时,额外补充维生素D并无明确治疗效果。
叶酸和VB12均为DNA合成过程中的重要辅酶因子,缺乏时将造成细胞DNA合成障碍。造血细胞受累的特点是细胞核/浆发育失衡,细胞核发育落后于细胞浆,细胞体积大,呈现巨幼变形态。受累的红系前体细胞不能正常分化发育成熟,大部分在骨髓中原位破坏或凋亡,出现无效造血(ineffective hematopoiesis)。VB12缺乏所致的巨幼细胞贫血可引起神经脱髓鞘变,呈现相应的神经系统表现,但叶酸或VB12对人类的神经康复和认知功能没有明确影响,其原因未明,需要研究阐明。
水电解质代谢病
由于水和电解质代谢紊乱的发生发展过程复杂,变化迅速,且相互作用,有的重叠发生,虽然水电解质代谢紊乱的诊断比较容易,但预测其变化很困难,因而,水电解质代谢紊乱与其他疾病有所不同,其诊断在经常变化。同样,水电解质代谢紊乱的治疗方案亦需要根据诊断和病情进行经常调整