认识能量代谢

组织和细胞能量代谢是近代生物学研究的重点

组织和细胞水平的能量代谢(energy metabolism)已经成为近代生物学研究的重点,原因是它与组织损伤和疾病的关系更为密切。例如,使用定量分子显像(quantitative molecular imaging)技术(如PET和磁共振光谱法)发现,作为杂食动物的人类心脏,其代谢依赖于个体的代谢适应性(metabolic flexibility);在心肌缺血情况下,代谢适应性是保证心肌胰岛素介导的葡萄糖处理(insulin-mediated glucose disposal)和代谢-机械耦联(metabolic-mechanical coupling)的必要前提。当发生肥胖、糖尿病和缺血性心肌病时,心肌对脂肪酸的摄取与氧化增多,并进而发展为能量代谢紊乱和心肌机械收缩功能异常。心衰时,心肌出现代谢中毒(metabolic toxicity),表现为严重的线粒体功能紊乱,脂肪酸失利用和ATP耗竭。其实,代谢适应性和代谢中毒是许多疾病的一种普遍现象,在很多病理情况下,其他组织也出现类似的病理生理改变。

能量代谢与物质代谢耦联

机体在代谢过程中,需要将体外宏量营养素中的能量转化为机体自身的贮存能量和代谢所需的能量,其转化效率的个体差异很大。这种差异可以理解为代谢效能(metabolic effect)。例如,胖者和瘦者的Na+/K+-ATP酶活性和对各种激素及环境刺激的代谢效能是不一样的,β3-肾上腺能受体在肥胖的病因中有重要意义,可认为它是一种肥胖候选基因。

能量消耗

机体的能量消耗(energy consumption)包括静息代谢率(resting metabolic rate,RMR)、运动性生热效应(thermic effect of exercise,TEE)、食物性生热效应(thermic effect of food,TEF)及兼性生热作用(facultative thermogenesis,FTM)。RMR的个体差异主要由机体的非脂肪体质(fat-free mass)及其遗传差异决定。此外,能量消耗也受甲状腺激素水平和交感神经活动强度等的影响;TEE主要由活动强度决定,其个体差异不明显,而TEF主要用于营养素同化过程(assimilation process)的能量消耗,约占每天能量消耗的10%。FTM由环境、温度、进食和情绪变化等因素引起,在寒冷环境中,机体的产热主要来源于棕色脂肪的分解。棕色脂肪细胞(brown adipocytes)和肌细胞的胚胎来源相同,而与白色脂肪细胞的胚胎来源不同。棕色脂肪细胞与白色脂肪细胞可以在特定条件下相互转化(转分化,转型分化,transdifferentiation),但在转型分化过程中也产生“brite”脂肪细胞,提示脂肪细胞具有很大的分化可塑性(plasticity)。寒冷环境诱导热能生成,葡萄糖利用率增加10~15倍,用PET可以清楚地观察到棕色脂肪组织的代谢变化。

为了维持体重稳定,能量的供给和消耗必须是平衡的。能量消耗主要包括基础状态耗能和体力活动耗能两部分。每日所需能量为基础能量消耗、特殊功能活动和体力活动等所消耗能量的总和。基础能量消耗可因性别、年龄、身高和体重的不同而异,临床可按Harris-Benedict公式推算。特殊功能活动除包括消化和吸收所消耗的能量外,还可因生理特殊需要如生长、发育、妊娠和哺乳等情况而增加。体力活动所需的能量因强度的不同而异,轻、中、重体力活动所需能量分别为基础能量的30%、50%、100%或更多。专业运动员的骨骼肌能量转换要比正常人高20~100倍。

节俭基因型与代谢综合征

人类进化过程中所选择的“节俭基因型”有利于食物充足时促进脂肪堆积和能量储存。进食后能较多地将食物能量以脂肪形式储存起来的个体较易耐受长期饥饿。但是,“节俭基因型”个体在食物充足条件下转变成肥胖易感基因,这些个体易出现代谢综合征(肥胖、胰岛素抵抗、高血压和糖尿病等)。

运动对器官功能的影响

长期以来认为,当机体的某一器官或组织出现较严重病变时,需要强调制动和休息,以确保病变康复。研究发现,对于早期甚至中期的器官病变来说,这种观点并无充足的根据。与以前的看法不同的是,有规律的长期锻炼和运动(尤其是耐力运动训练,endurance exercise training)是保护心肌免受损害的一种有效途径。体育运动获益可以发生在机体的不同层面(一般以线粒体水平为主),而心脏保护(cardioprotection)的机制未明,可能主要与线粒体的氧化-还原反应改变(redox changes)有关。一个可以见到的事实是,运动能使线粒体的伴侣蛋白(mitochondrial chaperones)表达上调,抗氧化能力增强,对抗细胞死亡的保护分子浓度升高,并能降低肝内脂肪沉积。在某些情况下,运动还能降低线粒体膜的通透性和线粒体中毒(mitotoxicity)的易感性。研究还发现,以每周代谢当量小时(metabolic equivalent hours of per week)计算,体力活动,尤其是较高强度的体力活动可以延长癌症患者的存活期,虽然这对于晚期肿瘤患者来说很难做到或者根本无法做到,但这些观察提示,通过体力活动增强机体的代谢水平对于疾病的防治是相当重要的。

食物摄入对能量代谢的作用

食物进入胃肠道,在消化液、酶和激素等作用下转变为单糖、氨基酸、短链和中链脂肪酸、甘油、水、盐和维生素等,一起被吸收入血,中性脂肪酸和多数长链脂肪酸则经淋巴入血,在肝和周围组织中被利用,以合成机体自身物质或提供能量。机体的自身物质亦随时分解,提供能量或合成新的物质。糖、蛋白质、脂肪、水和无机元素等的一系列代谢反应受基因调控,并通过酶和神经-内分泌系统进行精细调节。代谢底物的质和量,辅因子、体液组成和离子浓度等反应环境,中间和最终产物的质和量等,都对中间代谢的调节起重要作用。中间代谢所产生的物质除被机体储存或重新利用外,最后以水、二氧化碳、含氮物质或其他代谢终产物形式,经肺、肾、肠和皮肤黏膜等排出体外。

在现代社会里,人们的营养物质分配与消耗很不合理,在营养缺乏性(nutrition-deficiency)疾病仍然盛行的同时,出现了营养过剩相关疾病的流行,代谢综合征与其相关性疾病的大流行成为现代社会疾病谱的重要特点。在我国,随着人均寿命的延长和社会与经济的进步,原发性营养缺乏性疾病已经少见;而由于血液透析、静脉营养支持、器官移植和癌症化疗等的普遍应用,伴发的营养障碍性疾病(nutrition disturbance diseases)越来越多见,必须引起高度重视。

地域性食物习惯与饮食摄入是许多疾病的重要环境因素。例如,有些肿瘤的发病率具有明显的地域流行特点,当人们从低发病率的地区移居到高发病率地区后,这些人群发生某种肿瘤的几率急剧增高。这说明,地理环境对肿瘤(如乳腺癌和结肠直肠癌)的发生有明显影响。在众多的环境因素中,最受关注的是营养因素,如能量平衡(energy balance)、代谢状态(metabolic status)与调节代谢的相关激素等。因此,这些肿瘤是可以通过改变营养、代谢和相关激素水平而达到预防目的的。

代谢记忆效应

组蛋白(histone)被许多翻译后修饰(post-translational modifications,PTMs)分子所包裹。10年前,Gardner等提出假说,认为PTMs是管理和调节核染色质功能的关键分子(组蛋白密码假说,histone code hypothesis)。表观遗传学(epigenetics)研究非基因序列改变和组蛋白的表观修饰与功能,涉及组蛋白的修饰与功能、染色质重塑、结构与功能以及基因组印记等方面。目前看来,代谢记忆可以引起组蛋白密码的变化,控制饮食能影响表观遗传学相关信息的表达。因此,基因与环境的关系可以导致染色质的特异性变化。而早期强化治疗控制糖尿病高血糖可出现良好的代谢记忆效应(good metabolic memory effects)的观点已经被反复验证。

心血管事件是导致糖尿病肾衰患者死亡的主要危险因素,虽然高LDL-胆固醇血症和高C-反应蛋白症起了一定作用,但降低这些危险指标后,患者的预后并无明显改善。而更可能的原因是长期的氧化应激记忆效应。氧化应激造成糖化终末产物(AGEs)堆积,后者与AGE受体(RAGE)作用,产生细胞内氧化应激炎性介质,进一步扩增氧化应激效应。因此,AGE/RAGE在心血管事件的发生和发展中起了不良代谢记忆效应(bad metabolic memory effects)。

饮食治疗

是肥胖和代谢综合征的另一种重要手段。从生活质量方面考虑,除了限制热能供应外,如何增加饱感已经成为重要的研究课题。饱感(satiety)受食物的量和组成成分的影响。人们发现,食物中的水分和气体含量具有较强的刺激饱感和抑制食欲作用,因而后者也成为控制体重的时髦方法之一。

饮食治疗也是其他许多代谢性疾病的处置方法之一。例如,除经典的苯丙氨酸限制饮食治疗苯丙酮尿症(phenylketonuria)外,使用的大分子中性氨基酸(large neutral amino acid,LNAA)补充治疗可以明显降低血液与脑组织的苯丙氨酸浓度,改善患者的认知功能和生活质量。又如,补充氨基酸(尤其是亮氨酸)可改善肌肉重建(muscle remodeling)和肌肉功能,防止肌肉萎缩。肌肽(carnosine)和β-丙氨酸(beta-alanine)是运动时能量代谢的关键物质,补充肌肽和β-丙氨酸可能增加其在肌肉中的含量,提高肌肉对pH的调节能力和肌肉耐力。

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