恶液质患者出现的精神相关症状

抑郁(depression)

虽然不如乏力等症状常见,但仍有约10%~30%的恶液质患者存在明显的抑郁症状。主要表现为情感低落、抑郁悲观、思维迟缓、反应迟钝、思路闭塞、交流困难、行为缓慢、生活被动、疏懒、不愿和周围人接触交往、认知功能减退。抑郁症的存在也会影响躯体症状。其产生的具体机制仍不十分清楚。可能与基础疾患已到晚期、治疗效果不佳、肿瘤产生的一些细胞因子等对中枢神经系统的影响、合并存在的其他症状如乏力、虚弱、食欲下降以及社会精神因素的影响等使患者出现抑郁症状。近年来的研究发现,一些炎性细胞介质/因子介导的信号通路可能也与临床抑郁症状的发生有关,如应用针对促炎介质的治疗方法也可减轻此类患者的抑郁症状。由于对其认识的不足,常被漏诊(如常将其误认为是患者对疾病本身的一个正常反应或预期的反应而忽视或根本没有意识到患者存在抑郁症状)或误诊(如错误地认为这是疼痛或其他不适控制不佳或功能减退型谵妄)。漏诊可导致患者遭受不必要的痛苦,而误诊则因为患者接受不恰当的药物治疗而受到伤害。而抑郁症的存在还可导致患者服药依从性的降低和疗效变差。

由于患者及家属缺乏对厌食及食物摄入减少、乏力、消瘦带来的外貌改变等的应对措施,这也会导致患者出现抑郁和心理压抑状态。家庭成员往往认为,如果食量增加、体重恢复,则生存时间延长,而如果进食量无法维持则意味着慢慢走向死亡。导致出现这一认识误区的原因是缺乏与家庭成员的沟通,他们认识不到恶液质的本质就是消耗,而这种消耗状态并不是完全由能量和能量的摄取不足引起的,所以仍需采取积极的态度配合治疗。当患者由于产生厌食症而经常性拒绝摄入食物时,家庭其他成员往往认为其缺乏配合治疗,导致相互间因误解而产生不信任感,同样会增加患者负担、降低生活质量。而在另一方面,伴随疾病进展,体重也相应下降,患者就会认为即使是增加进食也是徒劳的,就会认为消瘦是不可避免的,所以就一直在这个误解中痛苦。此外,临床上也发现,尽管许多患者食欲缺乏,也不清楚其对正常食物是否感兴趣,但“吃”的动机往往仍保留着。

体重丢失、日渐消瘦导致的身体外形改变(如出现患者照镜子时都难以认识自己)也会严重影响患者的精神状态如尊严、自信等。由恶液质造成的极度消瘦和体力活动下降会给患者造成沮丧、抑郁等精神症状。这种“自我感觉障碍”会促使患者远离自己从前的社交圈子,他们认为这是一种负面形象,如积极参与往往就是在不断的提醒自己的病情。往往是厌食/食欲缺乏造成了这种矛盾心态,而为了不给家庭成员增加负担,患者也往往独自留在家中而不参与原来的社会交往。到了恶液质难治阶段,患者的外观往往被比喻为像第二次世界大战期间死亡集中营中的受害者,家人和朋友就会认为这是一个预后极差的疾病,如不待在医院治疗,即将走向死亡,所以也隔绝了患者的社交圈,加重了患者心理负担,这也是导致抑郁产生的一个原因。

所以我们必须认识到,恶液质是一种对患者身体和精神都会产生严重影响的状态。医护人员与患者及其家人或照看者更好的沟通是非常重要的,使他们能获得对疾病更深层次的了解,减少疾病带来的身体上和精神上的各种负担,使患者和家属都能坦然面对疾患,乐观生活,减少抑郁状况的发生。

淡漠(anhedonia)

淡漠,是对任何事或物缺乏兴趣或动机,广义上讲也是抑郁症的一种表现形式。患者表现为精神萎靡、没有欲望和兴趣、无精打采。其出现可能与全身炎症反应有关,在此类患者的血浆中发现有IL-6和急性期蛋白的升高。此外,没有忧郁症的患者在接受IL-2或α干扰素治疗后(这两者均是促炎性细胞因子),会出现抑郁情绪和认知的改变,抗抑郁药物治疗可以改善这一状况。抑郁症动物模型的研究也支持这一联系,如细胞因子治疗可诱发大鼠神志淡漠、精神缺乏,而向脑室注射IL-1受体拮抗剂可以减轻这一症状。

睡眠障碍(sleep disorder)

肿瘤患者出现的睡眠障碍与乏力、疲劳也密切相关。睡眠障碍的机制包括下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)轴功能障碍和昼夜节律混乱、5-羟色胺代谢改变和相关细胞因子表达和分泌失调等。HPA轴在睡眠调节中起着关键的作用。同样,促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)也会影响睡眠的多个阶段包括深度睡眠、慢波睡眠、快速动眼期睡眠和觉醒。在人类和动物的研究中发现,CRH增加脑电频率,并减少慢波睡眠,导致在浅睡眠及更容易觉醒。在健康个体中,过量的皮质醇可减少快速动眼期睡眠。然而,爱迪生病的患者的研究结果表明,适量的皮质醇分泌是启动和维持快速动眼期睡眠所必需的。CRH也与觉醒有关,这表明,睡眠和觉醒之间的平衡依赖于内源性皮质醇水平和CRH的抑制。

如前所述,HPA轴功能失调和皮质醇释放与睡眠障碍密切相关。肿瘤治疗也会导致HPA轴失调和低皮质醇血症。例如,与健康志愿者或患有肿瘤却未接受治疗的患者相比,接受化疗的乳腺癌患者血清皮质醇、褪黑激素(melatonin)和5-羟色胺的水平有着明显的差异。此外,还有相当多的证据支持细胞因子调控紊乱也参与睡眠障碍的过程。一些研究表明,细胞因子TNF-α和IL-6的升高与白天过度嗜睡、睡眠呼吸暂停、发作性睡眠症(narcolepsy)、特发性嗜睡(idiopathic hypersomnia)等症状的产生相关,已证实在肿瘤患者中,针对肿瘤及抗肿瘤治疗的反应,肿瘤细胞本身和机体免疫应答后产生细胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α等的过度表达。同样,也有证据显示IL-6和TNF-α参与乏力、疲劳的产生。

失眠(insomnia)

包括入睡困难、维持睡眠困难、睡眠时间短、早醒等睡眠障碍,导致睡眠时间明显缩短,严重者彻夜难眠。在肿瘤患者、尤其是癌性恶液质患者中失眠较为常见。即使在普通人群中,也有约三分之一的人存在不同程度的失眠状态,而有10%~15%的人存在较为严重的失眠而足以影响日常工作和学习。在接受治疗的肿瘤患者中,失眠发生率约为30%~50%。虽然失眠出现的几率较高,但在常规针对肿瘤恶液质的评估和治疗中,很少将失眠作为其中一项指标纳入进来。此外,患者在就诊时也往往没有提及存在失眠症状,结果导致失眠往往因认识不足而未受重视,也不能得到相应的治疗。引起失眠的原因多种多样,包括情绪波动、治疗干预、营养障碍、基础疾病等均可影响睡眠状态(图8-2-6)。

失眠导致的睡眠不足不仅与认知能力下降、工作效率降低或不能适应日常工作和娱乐、生活质量下降有关,还可导致免疫和神经内分泌功能紊乱。此外,即使在疾病得到治愈后,失眠仍可持续数年之久。

嗜睡(lethargy)

表现为自主参与活动的意愿和动机减弱,是恶液质状态下常见的一组症状,也是机体非常虚弱的一个标志。恶液质患者机体处于慢性炎症和能量负平衡状态是造成患者嗜睡的主要原因。当然,早在机体出现能量赤字之前,急性炎症状态也可诱发明显的自发活动减少。例如,大鼠在接受内毒素治疗后活动明显减少,且很少主动去按下接水按钮去饮水,导致水的摄入量明显减少。此外,在其他经脂多糖处理后的动物中也发现,动物在笼子里的活动频率或进行双轮转动运动均明显下降。MC4-R裸鼠对由炎症引起的活动减少表现出明显的抗性,表明黑素皮质激素可能介导这一反应。近来发现,由POMC和AgRP神经元调控的瘦素信号通路与自主活动的控制密切相关,并可以明显改变总的能量平衡状态。这些发现表明,促炎细胞因子可能对这些神经元有着类似作用。

神经解剖学的研究发现,黑素皮质激素神经元与位于下丘脑和伏隔核(nucleus accumbens)控制觉醒和活动的中枢确实存在着广泛的联系。然而,炎症状态下这些信号通路的改变及相互关系的研究非常少,需要进一步阐明。

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