高乳酸血症

恶液质尤其是癌性恶液质时,肿瘤细胞以葡萄糖酵解为获取能量的主要方式,这被认为是恶性肿瘤细胞的一个重要特征,使得肿瘤细胞在缺氧情况下利用糖酵解提供额外的两个ATP,进而产生大量乳酸。正常细胞需外源性刺激信号启动对营养物质的摄取,而糖酵解可直接启动肿瘤细胞对营养物质的摄取并为肿瘤细胞提供自主、直接的营养物质摄取信号。肿瘤组织通过糖酵解通路产生大量乳酸进入血液,是产生高乳酸血症的主要原因。此外,在恶液质时,细胞普遍存在不同程度的缺氧状态,再加上贫血的影响,更加重了缺氧,导致乳酸产量的进一步增加,血中乳酸水平升高,机体处在较低的PH环境中。

与癌症恶液质失眠相关的一些潜在因素

图8-2-6 与癌症恶液质失眠相关的一些潜在因素

OSA:obstructive sleep apnea,阻塞性睡眠呼吸暂停;PLMD:periodic limb movement disorder,周期性肢体运动障碍;RLS,restless leg syndrome,不宁腿综合征/多动腿综合征

胰岛素抵抗状态

胰岛素是机体一种重要的内分泌激素,外周组织尤其是肌肉、脂肪及肝脏等对胰岛素作用的敏感性和反应性降低则称为胰岛素抵抗(insulin resistance)。近年来发现,在恶液质尤其是癌性恶液质患者中,普遍存在胰岛素抵抗现象,而且这种胰岛素抵抗是疾病预后相关的一个高危信号。有研究者在对三组不同的人群研究后发现,虽然不伴随恶液质的那组患者对葡萄糖的摄取率较健康志愿者已有不同程度的下降,但伴随恶液质的那组肿瘤患者,其葡萄糖的摄取率较前两组人群均有显著下降,所以伴随疾病的进展,机体对葡萄糖耐受不良的程度也在不断加重。此外,口服和静脉注射葡萄糖耐量实验也证实,随着疾病的进展,伴随着胰岛素抵抗出现的葡萄糖不耐受也进行性加重。再者,在恶液质动物模型中也普遍存在着胰岛素抵抗现象。导致出现胰岛素抵抗的具体机制还不十分明确,胰岛素受体信号转导途径受损是其中之一。包括肿瘤在内的一些慢性基础疾病,是初始诱导胰岛素抵抗的主要原因,而随着疾病进展,其他因素包括炎性反应分泌的一些细胞因子等也参与胰岛素抵抗的进展。胰岛素抵抗导致的葡萄糖储存减少,外周组织对葡萄糖的氧化显著减少、氧化底物部分从葡萄糖转化为脂肪酸。

低蛋白血症

白蛋白是血浆中含量最高的蛋白,是维持血浆胶体渗透压的主要组成部分,也是血液中的传送介质如参与游离脂肪酸、胆红素、药物运送等。正常情况下,肝脏每天大约合成15g的白蛋白以保持血浆白蛋白水平的平衡。合成减少是导致低白蛋白血症的重要原因,从而出现体液渗出增加、组织水肿和腹水。低白蛋白血症在恶液质时非常常见,影响的原因也非常多,包括在恶液质及原发慢性基础疾病状态下,肌肉蛋白总体合成减少,而肝蛋白质特别是急性期蛋白(APP)和纤维蛋白原合成增加,而白蛋白的合成相对减少。包括TNF-α、IL-6、IL-1等在内的许多细胞因子参与了这一过程(图8-2-7)。急性期反应(APR)是一种在感染、组织损伤、新生物生长或免疫紊乱导致的局部或全身内环境紊乱时,机体组织、器官为应对这些状况发生的一种全身反应。在疾病状态下,机体为了适应新的环境或对抗疾病影响,分泌多种细胞因子和促炎介质进入循环,引发APP合成明显增高,而其他肝输出蛋白如白蛋白降低,出现明显低白蛋白血症,但总蛋白合成率和健康人群相比无明显差异。此外,血浆白蛋白降低时由于胶体渗透压的降低,血管通透性增加引起蛋白大量渗出,丢失增加,更加剧了低白蛋白血症的程度。临床研究中也发现,在肺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、卵巢癌、肾癌、胰腺癌、胃肠道肿瘤等患者中血清C反应蛋白(CRP)升高,且CRP浓度与体重减轻程度、高代谢和厌食症的出现、疾病的复发和生存率的降低呈显著正相关。此外,在外源性蛋白供给不足的情况下,肝急性期蛋白合成增加意味着对氨基酸的需求增加,只能依赖机体自身蛋白尤其是骨骼肌蛋白的大量分解来满足这一需求,导致骨骼肌的进行性消耗。由于肝蛋白质合成所需氨基酸与肌肉消耗产生的氨基酸组成并不完全匹配,导致这种持续性氨基酸消耗进一步加重,需要消耗更多的肌肉蛋白才能达到供需平衡,更加重了肌肉组织的消耗和白蛋白水平的下降。

恶液质诱导的白蛋白基因表达抑制

图8-2-7 恶液质诱导的白蛋白基因表达抑制

C/EBP:CCAAT/enhancer binding protein,CCAAT-增强子结合蛋白

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