恶液质的分期

恶液质是一个连续发展的临床过程，依据EPCRC的分类，根据与临床结局的相关性，也为了更好地指导治疗，将其人为地分为三个不同的阶段，即恶液质前期（precachexia），此期仅有早期临床和代谢改变征象；恶液质期（cachexia），在过去的6个月内体重丢失超过5%，或体质指数不足20kg/m²时仍伴随体重持续下降；恶液质难治期（refractory cachexia）此时由于肿瘤已到非常晚期（临终）或肿瘤快速进展而对治疗无反应，导致的顽固性恶液质（图8-4-1）。但并非所有的患者都会经历这三个阶段，罹患恶液质的风险因素取决于肿瘤的类型和分期、体重丢失的程度、炎症状况、厌食的严重程度等。到目前为止，还没有任何一项可靠的指标来确定某些恶液质前期的患者会出现恶化或能够判断恶化的几率有多大等，所以目前的分期仅仅依靠患者的临床特征和病理生理改变来界定。

恶液质分期的必要性

现阶段，对恶液质评估的创新之一就是尝试将恶液质分成不同的阶段。附属于ESPEN的一个慢性消耗性疾病恶液质-厌食特别兴趣小组经过多年的研究，并结合其他现有的临床和实验室研究结果，认为很有必要对恶液质进行分期，主要原因有：

1. 利用现有的方法几乎不能治愈晚期恶液质；
2. 必须要迫使我们提高对有导致恶液质潜在可能的那些状况的认识；
3. 分期有可能促进对恶液质的早期标志物的识别；
4. 对恶液质的处理策略应该是重预防而不是治疗，形成了新的共识；
5. 早期和晚期恶液质之间并不是线性的时间过程；
6. 分期有助于在合适的时机采用有效的治疗方式。

另外，SIG的专家们一致认为，将恶液质各期分为太多等级可能会造成卫生专业人员和护理者产生概念混淆，反而有导致延误诊断的可能。因此，他们建议将恶液质分为恶液质前期和恶液质期。后者又根据疾病的严重程度和患者的预期寿命分为恶液质综合征阶段和难治性恶液质阶段（预计生存时间在3个月内）。

图8-4-1　恶液质的分期及进展历程（并非所有患者恶液质的发展都遵循这一发展谱）

分期

恶液质前期（pre-cachexia）

尽管恶液质前期或称早期阶段以前在临床也经常被提到，但直到2010年，这一概念才被来自于欧洲肠外肠内营养学会的一个特别兴趣小组的成员Muscaritoli等正式提出并发表在国际知名期刊Clinical Nutrition上，并对恶液质前期、恶液质和老年性肌肉萎缩症进行了详细的分析和描述。他们认为，恶液质属于慢性疾患，是一个连续发展的过程，如果能在疾病的早期阶段确诊，并采取措施进行干预，就可能收到很好的效果，而这些措施应用在疾病的晚期阶段可能是无效的或不能耐受的。

1. 对恶液质前期的诊断一般采用下述标准

①机体罹患慢性基础疾病；②在过去6个月内非自愿体重丢失≤5%；③伴随慢性或复发性全身炎症反应（如肿瘤、慢性阻塞性肺病、慢性心功能不全、慢性肾功能不全、肝功能衰竭、AIDS、类风湿关节炎）；④存在厌食或厌食相关症状（FAACT的AC/ S-12关于厌食相关症状评估得分≤24）。所有上述4个条件必须同时存在。

因此，恶液质前期的诊断内容包括患者罹患一种或数种慢性基础疾病、轻度体重丢失、厌食、存在慢性或复发性的全身炎症反应。其中对炎症反应的界定主要是监测一些炎症指标如血清C反应蛋白、IL-6等的水平升高。在恶液质前期，也可能存在早期的代谢改变（如口服葡萄糖耐量试验显示糖耐量受损、炎症相关性贫血与炎症或低蛋白血症）。自发性食欲下降和（或）营养素摄入量低于70%的需要量可由视觉模拟评分法、特定的问卷表等工具进行量化评估。如FAACT问卷的第AC/S-12部分专门设计了一些针对厌食相关症状的问题用来评估厌食，并可根据得分高低（每项0～4分）区分其严重程度。一般认为，得分≤24分即可诊断存在厌食状态（表8-4-1）。

对恶液质前期进行明确定义，有助于加深对疾病的认识，也方便开展大规模、多中心的流行病学和临床研究，更深层次的探索和发现导致恶液质的一些始动因子和具体机制，找出合适的方法阻止或延缓在慢性疾病状态下身体组成成分的改变和营养相关性并发症的发生。

此外，也可根据患者体重丢失的情况结合能量贮备和体蛋白量的消耗水平来对恶液质状态下的消耗程度进行分级评估。当然，也应将初始储备量考虑进来，如体质指数同样下降5，在一个初始水平只有22的患者明显比另一个初始储备有35的患者严重得多。此外，同样一个体质指数为30的患者，体重丢失过程中合并肌肉显著耗损，罹患恶液质的风险比那些保持肌肉蛋白完好的患者要高得多。

表8-4-1　症状为基础的厌食评估表（由FAACT问卷表中的AC/S-12 改编）

2. 预后

恶液质前期的患者预后差异较大，部分患者可以长期维持这一状态，部分可以快速进展至恶液质期，而另一部分患者甚至体重可以稳定或轻微增加而缓解。所以需要设定特异性的临床指标或分子标志物对其进行研究，以找出影响恶液质前期状态转归的机制和相关标志物。

恶液质期（cachexia）

也称恶液质综合征阶段，在这一阶段，患者体重丢失更加明显且普遍存在摄入量下降和全身炎症反应。但在这一阶段，患者仍存在治愈的潜在可能性。主要诊断依据包括：

1. 在患病期间（下述状况应该除外：饥饿、吸收不良、原发性抑郁、甲状腺功能亢进、年龄相关的肌肉损耗。对那些没有体重记录的患者，体质指数＜20.0即是诊断依据），6个月之内体重丢失超过5%（除外水肿因素）。

2. 以下5条标准符合3条或以上：

（1） 肌力下降（握力在正常的1/3以下）；

（2） 乏力（关于乏力的定义是：由于消耗导致的身体或精神上的虚弱状态，无法以平时相同的强度完成工作或完成质量显著降低，这是一种主观感觉）；

（3） 厌食/食欲缺乏（食物摄取减少，如每天摄入的能量少于20kcal/kg或不足平时需要量的70%，或食欲降低）；

（4） 非脂肪组织重量指数降低（瘦体组织消耗，如上臂周径在同年龄性别的第10百分位以下；采用DEXA测量的骨骼肌指数男性＜7.25kg/m²女性＜5.45kg/m²）；

（5） 生化指标异常：血清炎症介质水平升高，CRP（＞5.0mg/L），IL-6（4.0ng/L）；贫血（Hb＜120g/L）；血清白蛋白降低（＜32g/L）。

恶液质难治期（refractory cachexia）

恶液质发展到这一阶段，意味着现有的医学水平和治疗措施已无法逆转患者的一般状况，疾病本身对治疗已失去反应，或治疗带来的负担和风险远远超出治疗获益。往往是由于恶液质的基础疾病已发展到非常晚期或称为终末期，患者一般状况极差，身体功能极度恶化（WHO PS评分3或4分），预期生存时间不足3个月。到了这一阶段，常常不仅仅是恶液质本身，同时还有基础疾病且患者身体状况已极度恶化。尽管如此，到目前为止，我们对这一阶段的判断仍缺乏明确的量化指标，而完全依赖临床实际状况进行决策。就如Fearon等提出的一样，判断是否属于恶液质难治期应包括这些指标：①处于分解代谢耗竭状态；②对抗肿瘤或其他治疗无反应；③患者身体状况极差；④预期生存时间不足3个月。

对那些非常虚弱且经抗恶液质治疗无效的患者，也应归属于这一期。人工营养支持对此阶段患者而言由于耐受不良而弊大于利。对此阶段患者的治疗已从治愈和控制疾病转向对症治疗、维持生活质量，最大限度地缓解患者的各项不适，如使用皮质类激素刺激食欲、缓解恶心等处理。

恶液质的分级

恶液质的分期确实有助于医生给特定的患者制订合适的治疗方案，但即使是同一期的患者，由于疾病和体质本身的差异，恶液质的严重程度也是各不相同的，导致患者对治疗的反应及预后等差异较大，所以也有学者建议在恶液质分期的基础上根据疾病的严重程度进行细化和分级，更好地帮助医生对患者进行个体化的治疗，提高生活质量、改善预后。Argilés JM等提出从5个不同的方面（体重和瘦体组织量的减少程度、厌食情况、炎症/代谢紊乱/免疫抑制程度、体力状况和生活质量）对恶液质患者进行严重程度评估，根据得分高低分为不同等级（图8-4-2）。其中第一项体重丢失和机体组成改变是恶液质的主要改变，所占分值最大（表8-4-2）。确实，体重丢失及身体组成改变是除了肿瘤、COPD、慢性感染等基础疾病以外最重要的临床特征，也是所有关于恶液质定义的一个核心组成部分，所以在CASCO评分中权重最大，占40%。当然，恶液质患者可以同时存在肌肉和脂肪组织的丢失，瘦体组织量的减少与身体功能下降及生活质量密切相关，因此，评估瘦体组织的变化就显得尤其重要。也有研究者认为，脂肪是与生存相关，而骨骼肌是与生活质量的下降有关。在CASCO评分表中，将瘦体组织质量还单独列出显示出其重要性。

图8-4-2　恶液质评分（CASCO）

BWC（body weight loss and composition，体重丢失和成分变化）；IMD（inflammation/metabolic disturbances/immunosupression，炎症/代谢障碍/免疫抑制）；PHP（physical performance体力状况）；ANO（anorexia，恶液质）；QOL （quality of life，生活质量）

表8-4-2　恶液质评分细则

CASCO的第二个组成部分是炎症/代谢紊乱/免疫抑制（inflammation/metabolic disturbances/ immunosupression，IMD）。确实，炎症是恶液质反应的一个非常重要的组成部分。在对胰腺癌患者的研究清楚地显示存在炎症反应，其特征是急性期蛋白水平（如CRP）和促炎细胞因子（如IL-6）的增加。其他的涉及非癌性恶液质的研究也显示炎症反应在恶液质发生、发展过程中起着重要作用，所以炎症反应占IMD中40%的权重。除炎症外，在绝大多数恶液质患者中存在代谢紊乱，包括糖耐量异常、贫血、低白蛋白血症等。代谢紊乱也占IMD 40%的权重。最后，免疫抑制，这也可能是恶液质的早期标志，因此，免疫反应的评估，也是恶液质的分期系统中一个较好的指标，占IMD20%的权重。而总IMD占CASCO分值的20%。

体力状况的评估是CASCO的第三个组成部分。确实，在恶液质综合征时，即使肌肉质量有小幅减少，则可显著影响与肌肉相关的身体活动状况。因此，体力状况评估也是任何恶液质分期系统的重要组成部分。体力状况占CASCO评分权重的15%。

厌食症构成CASCO的第四个参数。厌食本身就是与恶液质相关的许多疾病的重要组成部分。食物摄入减少本身，即可导致代谢改变并影响生活质量。厌食占恶液质评分系统权重的15%。

CASCO的最后一个组成部分是生活质量。影响生活质量的因素除了体重和体力状况外，还包括机体代谢的改变。因此，在CASCO评分系统中把生活质量也考虑进来，占权重的10%。

很显然，上述的5个不同的因素彼此相互作用、互相影响，代表的恶液质状态时最重要的变量，可反应恶液质综合征的严重程度。

这一分级原则基本涵盖了恶液质的临床和病理生理改变，并根据每一项的严重程度和权重进行量化，使用相对方便，但因为临床应用时间较短，无法对其有效性做出科学、合理的评估，仍需在今后的临床实践中加以验证和完善。

此外，也有学者建议，目前的恶液质定义仅仅是专家们达成的一致意见，仍需不断探索和完善，为方便今后临床研究，暂时可根据在评估前12个月的体重丢失程度对恶液质进行分级：①轻度恶液质：10%≥体重丢失＞5%；②中度恶液质：15%≥体重丢失＞10%；③重度恶液质：体重丢失＞15%。这一分级标准相对简单，使用起来方便，但由于体重丢失仅仅是恶液质的一个临床现象而非本质，且其本身也不能完全反映恶液质状态的所有方面，所以单用体重进行严重程度分级还存在一定缺陷。

鉴别诊断

营养不良

恶液质在概念上和临床结局上完全不同于单纯的营养不良。营养不良是指当人体没有获得适量的营养成分（能量、蛋白质、矿物质和维生素等营养素）时造成的一种营养素缺乏或失衡的营养状态或身体状况，可导致组织/机体构成（形状、大小和组成）、功能和临床结局的不利影响，营养不良本身就是一种机体对不良刺激的适应性反应，为应对能量缺乏状态，机体优先动用脂肪储备而保存瘦体组织。营养不良可发生在没有基础疾患的健康个体。其体重丢失的特点是首先发生脂肪减少，脂肪的消耗量明显高于肌肉的消耗量，并可以用特定的营养支持治疗如补充足够能量或调节食物或营养液的配比等即可逆转这种状况。与此相反，恶液质往往伴随着其他基础疾病而存在，是机体存在的基础疾病、疾病相关的代谢改变与可用的营养物质减少［由于摄入减少、吸收障碍和（或）损失增加］三者之间复杂的相互作用的结果，是机体对不良刺激的一种适应障碍（maladaptive）反应，常伴随厌食、代谢亢进、肌肉组织过度消耗而脂肪组织消耗量较少。

当然，对营养底物有效利用率的降低，可能是恶液质的一个组成部分并在其发病机制中发挥重要作用。事实上，值得注意的是，并非所有营养不良的患者都存在恶液质，但所有的恶液质患者肯定同时存在营养不良。恶液质与单纯的蛋白-能量缺乏或失衡的最大区别就是肌肉损耗出现的时间，前者在疾病的早期阶段即可出现显著的肌肉消耗并呈进行性加重的趋势，而肌肉消耗是蛋白-能量缺乏或失衡时的一个晚期表现。恶液质时因全身炎症反应从而增加分解代谢并引起瘦体组织的过度消耗，且单独的营养支持不能够完全扭转这一状况（表8-4-3）。

表8-4-3　营养不良和恶液质的比较

肌肉减少症（sarcopenia）

肌肉减少症，在20世纪80年代晚期才开始被提出来，当时用来描述老年人瘦体组织的丢失。今天肌肉减少症通常是指以肌肉的量和功能的进行性丧失为特征的老年综合征，但有时在某些特定条件下，任何年龄段的肌肉减少或萎缩都认为是肌肉减少症。但这很容易引起对这一概念的混淆，所以后来有学者提出用肌肉减少症（myopenia）作为一个针对肌肉减少、萎缩的通用术语。

恶液质从古到今一直是用来描述疾病消耗状态的一个术语，并与全身性炎症/代谢功能障碍（systemic inflammatory/metabolic dysfunction，SIMD）密切相关。而老年性肌肉减少症患者并没有SIMD的存在，这是两者最大的区别所在。

总结

恶液质的新的定义是基于肌肉消耗，它可以表现为体重减轻，是肿瘤的一种常见后果，影响患者的生活质量和预期寿命。全面评估恶液质是制订治疗策略的基础，针对恶液质的有效监测方法可以改善评估的准确性并提高疗效。对恶液质状态的评估不仅包括体重丢失、食欲缺乏，至少还应包括以下五个方面：脂肪和肌肉强度的贮备状况、摄食情况和相关的症状、分解代谢状态、炎症和肿瘤活动情况、患者的身体和心理功能。恶液质被分为三个阶段：恶液质前期/恶液质/恶液质难治期，治疗应根据不同的阶段有针对性地进行。

附：机体非脂肪组织量（Total body fat free mass，FFM） （kg）=0.3×［L₃平面骨骼肌面积（cm²）］+0.06 （r=0.94）

机体脂肪组织量（Total body fat mass，FM） （kg）= 0.042×［L₃平面脂肪组织面积（cm²）］+11.2（r=0.88）

思考题答案

1. 按照现有国际上通用的关于恶液质诊断标准共识：

（1） 在患病期间（患者存在慢性基础疾病），6个月之内体重丢失超过5%（除外水肿因素）或体质指数＜20.0时体重丢失超过2%；

（2） 以下5条标准符合3条或以上：

①肌力下降；②乏力；③厌食/食欲缺乏（食物摄取减少，如每天摄入的能量少于20kcal/kg或不足平时需要量的70%，或食欲降低）；④非脂肪组织重量指数降低（瘦体组织消耗，如上臂周径在同年龄性别的第10百分位以下；采用DEXA测量的骨骼肌指数男性＜7.25kg/m²女性＜5.45kg/m²）；⑤生化指标异常：血清炎症介质水平升高，CRP（＞5.0mg/L），IL-6（4.0ng/L）；贫血（Hb＜120g/L）；血清白蛋白降低（＜32g/L）。

该患者符合必备条件（1），即6个月内体重丢失＞5%；符合选择条件的第②、③、⑤条；且本次胃镜示“胃呈皮革样”改变，表明存在基础疾病，所以诊断恶液质成立。

2. 恶液质是一个连续发展的临床过程，依据EPCRC的分类，根据与临床结局的相关性，也为了更好地指导治疗，将其人为地分为三个不同的阶段：①恶液质前期，此期仅有早期临床和代谢改变征象；②恶液质期，在过去的6个月内体重丢失超过5%，或体质指数不足20kg/m²时仍伴随体重持续下降；③恶液质难治期，此时由于肿瘤已到非常晚期（临终）或肿瘤快速进展而对治疗无反应，导致的顽固性恶液质。

该患者至少已经处于恶液质期，是否到了恶液质难治期，由于没有具体的量化指标，根据目前的共识，包括了以下一些指标：①处于分解代谢耗竭状态；②对抗肿瘤或其他治疗无反应；③患者身体状况极差；④预期生存时间不足3个月。由于该患者尚有部分检查未完成，也未作相应的治疗，所以还不能判断进入了恶液质难治期。

3.（1） 恶液质相关方面的检查：①体力状况评分；②炎症状态的评估指标：急性期蛋白如CRP，促炎细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-2等；③机体组成成分测定：如瘦体组织含量测定（生物电阻抗或DEXA）；④肌力测定如手握力的检查等；⑤营养方面的检查如血清前白蛋白、血淋巴细胞等；

（2） 相关基础疾病方面的检查：①有关胃的检查：胃镜活检、结果追踪，上消化道钡餐了解食管下段是否受累（包括形态和功能）；②了解其他器官有无受累的相关检查：胸腹部及盆腔CT、超声胃镜（如腹部CT除腹水外无其他阳性发现，可选择此项一了解有无腹膜转移），也可加做头部CT或MRI检查；③重要脏器功能检查如心脏彩超和心电图了解心脏功能、肺通气功能检查、肝肾功能检查等；④其他检查如血清CEA、凝血功能等检查。

（陈志康）