肿瘤恶液质的临床结局

肿瘤恶液质是恶性肿瘤引起的,肿瘤与宿主相互作用导致的,以骨骼肌异常分解代谢为特征的,不能完全逆转的临床综合征。尽管恶液质是40%肿瘤患者的直接死亡原因,但不是所有的恶液质都直接导致肿瘤患者死亡。恶液质直接影响总生存率、生活质量及体力活动。

能量负债

造成肿瘤患者能量负债(energy deficity)的原因包括厌食导致的摄入减少、静息能量消耗(resting energy expenditure,REE)导致的消耗增多。

恶液质状态下,REE增加,但是,这种增加绝大多数归因于无效代谢循环(futile metabolic cycling),无效代谢循环的一个例证是Cori循环中的葡萄糖-丙酮酸-乳酸循环。肿瘤细胞产生的乳酸驱使乳酸向丙酮酸转变,进而在肝脏变成葡萄糖,这个过程是严重的耗能过程。宿主肝脏产生的葡萄糖然后进入血液循环,随血液循环又到肿瘤。在肿瘤细胞内,葡萄糖又转化成丙酮酸,再转化成为乳酸,这样周而复始。葡萄糖同时也给肿瘤供能,促进肿瘤生长,并产生更多的乳酸,进一步驱动这个无效循环。研究发现,在恶液质患者,Cori循环占用了50%的葡萄糖转化,而体重稳定的肿瘤患者,Cori循环占用了20%的葡萄糖转化。这种无效循环,除了Cori循环外,脂肪组织脂解产生的非酯化脂肪酸(nonesterified fatty acids,NEFA)的酯化,返回三酰甘油(triacylglycerols,TAG)的过程,也可以丢失能量,这一过程称为TAG/FA底物循环。这种底物循环在肿瘤患者及动物模型的研究不多。

肿瘤恶液质发展过程中,肿瘤体积的大小、代谢活跃组织如肝脏的比例高低直接影响能量代谢与消耗。Lieffers JR等跟踪观察了一组结直肠癌患者,发现:死亡前11个月,患者肝脏、脾的重量分别为(2.3±0.7) kg、(0.32±0.2) kg,高于正常参考值;死亡前1个月,患者肝脏重量增加到(3.0±1.5) kg,与11个月时的重量相比,P=0.010。脾重量也有增加的趋势,P=0.077;与此同时,肌肉、脂肪分别丢失4.2kg、3.5kg,P<0.05。肝脏占无脂肪块(fat-free mass,FFM)的比例由4.5%上升到7.0%,P<0.001。外周肌肉及脂肪组织丢失,转移增多最快的时间为死亡前3个月内。回归分析发现:肝脏重量与全身REE之间呈显著正相关(r2=0.35,P=0.010),REE. kg FFM(-1). d(-1) 比值显著升高(r2=0.35,P=0.010)。作者认为:肿瘤重量及代谢活跃组织如肝脏重量比例的增加是肿瘤恶液质体重丢失的重要原因,在生命最后的3个月内REE累计增加约17 700kcal(图4-5-1~图4-5-3)。

进展期结直肠癌患者身体不同组织重量的动态变化

图4-5-1 进展期结直肠癌患者身体不同组织重量的动态变化

传统的观点认为,REE升高及高代谢是肿瘤恶液质病理生理的基本因素,但是现在对这个观点有质疑。由于肿瘤的异质性很大,REE的异质性也很大,高低不等,其范围在正常值的60%~150%。而且,尽管REE升高,患者总能量消耗(total energy expenditure)由于体力活动的减少而降低。不同肿瘤的能量代谢与消耗不尽相同,同一种肿瘤不同阶段的能量代谢与消耗也不一样。Zylicz Z等的大鼠肿瘤研究表明,肿瘤恶液质状态下,机体代谢状况有一个动态变化的过程。早期,机体代谢如常,REE及餐后能量消耗(postprandial energy expenditure,PPEE)均无明显升高;随着病情发展(相当于恶液质前期及恶液质早期),机体代谢进行性升高,表现为REE升高、PPEE降低,大鼠开始出现体重丢失、厌食;随后进入一个代谢稳定阶段,最后进入临终前的低代谢阶段,此时动物体重仍然进行性下降。根据他们的研究结果,他们从代谢的角度提出将肿瘤恶液质分为三个阶段,即:静止期或临床前期(silent or preclinical)、高代谢期(hypermetabolic)及低代谢期(hypometabolic)。

进展期结直肠癌患者肝脏重量与REE的关系

图4-5-2 进展期结直肠癌患者肝脏重量与REE的关系

肿瘤患者REE升高的另外一个原因是某些肿瘤患者棕色脂肪组织(brown adipose tissue,BAT)或骨骼肌产热增加。BAT在哺乳动物包括人类的体温控制与能量平衡维护中发挥重要作用。正常成年人,BAT很少,所以BAT的作用不大。但是,Shellock FG等认为肿瘤患者的高代谢与BAT的激活与出现有关,进而引起体重丢失。他们在尸体解剖时,观察了25例肿瘤患者及15例年龄相当的其他患者肾上腺周围组织,发现80%的肿瘤患者发现BAT,只有13%的其他患者发现BAT。Tsoli M等人结肠癌恶液质小鼠模型中发现:荷瘤恶液质小鼠其棕色脂肪细胞缩小,呈现显著的去脂作用;昼夜表达分析提示BAT激活;Ucp1、Pbe、Cpt1α表达增加与黑夜BAT温度升高同步,提示恶液质条件下产热刺激效应;把小鼠至于28℃恒温环境时,上述变化仍然存在,说明BAT的不合理刺激;作者同时在BAT中发现了炎症信号,提示恶液质发生过程中机体对厌食适应不良、无效产热(图4-5-4)。

肿瘤恶液质及健康成人REE的动态变化

图4-5-3 肿瘤恶液质及健康成人REE的动态变化

解耦联蛋白(uncoupling proteins,UCPs)在恶液质REE升高中也发挥作用。UCPs参与骨骼肌及脂肪组织线粒体质子梯度(mitochondrial proton gradients)调节及ROS生成。特别是UCP2 及UCP3与骨骼肌能量消耗与代谢有关,恶液质时UCP2 及UCP3表达增加,提示他们参与了恶液质的发生与发展。BAT及肌肉的产热效应与UCP有关,UCP介导跨越线粒体内膜的质子泄漏(proton leakage),降低呼吸耦联到ADP磷酸化的水平。UCPs一共有三种:UCP1只见于BAT,UCP2见于多数组织,UCP3只见于BAT及骨骼肌。三者之中,UCP1最为重要,UCP3在能量平衡及脂肪代谢中也有重要意义,UCP2在控制线粒体产生ROS方面作用更大。

C26肿瘤接种第14天的体重差异(*,P<0.05;***,P<0.001 与初始体重比较) 棕色脂肪组织在肿瘤接种第14天重量变化(**,P<0.01;***,P<0.01 C26肿瘤组与对照组比较;¥¥¥P<0.001,C26肿瘤组与配对喂养组比较) 肿瘤接种第14天的食物摄入量(**,P<0.01 C26肿瘤组与对照组比较) 恶液质动物从肿瘤接种第11天到第13天对应的能量消耗 配对喂养小鼠在第11天到第13天对应的能量消耗 第13天的最后12小时的总能量消耗,使用ANCOVA计算,并以最终体重作为协变量(¥¥P<0.01 C26 肿瘤组与配对喂养组相比较) 苏木素和伊红对棕色脂肪组织的染色结果,分别在自由进食组(ⅰ)、配对喂养对照组(ⅱ)C26肿瘤组(ⅲ)小鼠组织切片显示。黑色标尺表示50µm 结肠-26荷瘤小鼠代谢参数的变化情况

图4-5-4 结肠-26荷瘤小鼠代谢参数的变化情况

A,C26肿瘤接种第14天的体重差异(*,P<0.05;***,P<0.001 与初始体重比较)。B,棕色脂肪组织在肿瘤接种第14天重量变化(**,P<0.01;***,P<0.01 C26肿瘤组与对照组比较;¥¥¥P<0.001,C26肿瘤组与配对喂养组比较)。C,肿瘤接种第14天的食物摄入量(**,P<0.01 C26肿瘤组与对照组比较)。D,恶液质动物从肿瘤接种第11天到第13天对应的能量消耗。E,配对喂养小鼠在第11天到第13天对应的能量消耗。F,第13天的最后12小时的总能量消耗,使用ANCOVA计算,并以最终体重作为协变量(¥¥P<0.01 C26 肿瘤组与配对喂养组相比较)。G,苏木素和伊红对棕色脂肪组织的染色结果,分别在自由进食组(ⅰ)、配对喂养对照组(ⅱ)C26肿瘤组(ⅲ)小鼠组织切片显示。黑色标尺表示50µm。H,电子显微镜分别显示在自由进食组(ⅰ)、配对喂养对照组(ⅱ)C26肿瘤组(ⅲ)小鼠组织切片中的棕色脂肪组织。黑色标尺表示2µm。L,脂质微粒;M,线粒体。A,B,C图的数值均用平均数±标准误表示,每组的实验动物数量为8~10

Beck SA,Tisdale MJ在MAC16鼠恶液质模型上观察肿瘤恶液质对白色脂肪组织TAG/FA底物循环的影响,作者报告:与无荷瘤鼠相比,MAC13瘤鼠的TAG-甘油产率升高3倍,但是未引起恶液质。TAG-甘油产率在MAC16瘤鼠没有进一步升高。MAC13瘤鼠及MAC16瘤鼠其TAG-甘油产量及TAG-FA从头合成均高于未荷瘤鼠。MAC16瘤鼠的TAG-FA产率显著高于MAC13瘤鼠。作者认为肿瘤单独即可以引起TAG/FA底物循环加快。如果没有增加能量摄入(MAC16),TAG/FA底物循环加快可以引起脂肪组织的丢失。肿瘤动物研究发现,肿瘤恶液质动物TAG/FA从头合成增加。

生活质量下降

恶液质是增加肿瘤患者并发症发生率的一个重要原因,它与乏力、虚弱、体能状态差等症状相关,导致生活质量(quality of life,QoL)自我评价低。Ravasco P等比较了营养状况、摄食量、肿瘤分期、治疗手段的内在关系及其对生活质量的影响,271例头、颈、食管、胃、结直肠肿瘤患者,分别以欧洲肿瘤治疗研究组织生活质量量表(European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30,EORTCQLQC30)评价QoL,以过去6个月体重丢失比例评价营养状况,以综合饮食史(comprehensive diet history)了解平时饮食情况,以24小时回顾(24h recall)了解目前饮食,作者发现:平时及目前饮食情况因肿瘤部位及分期而异 (P=0.02),肿瘤在消化道部位越高,分期越晚,能量及蛋白质摄入越少。Ⅲ/Ⅳ期肿瘤患者体重丢失大于Ⅰ/Ⅱ患者(P=0.001)。效果大小的估计(estimates of effect size)发现,QoL功能评分:30%取决于肿瘤部位,20%取决于营养摄入,30%取决于体重丢失,10%取决于化疗,6%取决于手术,3%取决于病程长短,1%取决于肿瘤分期;症状量表(symptom scales)分析:41%归因于肿瘤部位,22%归因于分期,7%归因于营养摄入,7%归因于肿瘤病程,4%归因于手术,1%归因于体重丢失去,0.01%归因于化疗。其余单项评分:30%决定于分期,20%决定于肿瘤部位,9%决定于摄入,4%决定于手术,3%决定于体重丢失,3%决定于病程,1%决定于化疗,姑息性化疗期间体重继续丢失的患者QoL及体能评分显著低于无继续体重丢失的患者。

体力活动能力下降

体力活动(physical activity)是一项新的、客观而有效的结局评价参数。恶液质条件下体力活动能力常常受损。研究发现,肿瘤恶液质患者其REE尽管升高,但是其总能量消耗(total energy expenditure)却是减少的,因为体重丢失的肿瘤患者会通过减少体力活动而降低能量负债(energy deficit)程度。研究发现,肿瘤患者的体力活动下降是非常显著的,与居家的脊柱损伤患者相当,显著低于正常人。Dahele M等用动态计步技术观察了20例上消化道肿瘤姑息化疗患者一周的体力活动情况,并与健康志愿者比较,发现患者平均总能量消耗降低8% (P=0.0003),平均站立时间每天少2小时(P=0.0002),平均每天走路时间少43% (P=0.002),总能量消耗降低与平均走路减少与EORTC QLQ-C30身体功能、乏力、总体健康状况及QoL无关,结果说明姑息化疗的患者体力活动减少,卧床时间增多。已经知道:卧床降低蛋白质合成,导致骨骼肌快减少。身体功能(physical function)降低导致体能状态下降,日常生活能力下降,社会交往减少,身体形象改变,所有这些说明生活质量下降,任何有助于提高身体活动的措施都将是有益患者的。

生存时间缩短

体重丢失(weight loss)被证明是肿瘤患者的一个重要预后指数。Dewys WD 等人的经典研究回顾性分析了肿瘤患者化疗前体重丢失对预后的影响,东部肿瘤协作组(the Eastern Cooperative Oncology Group)3047例,12个不同化疗方案的不同肿瘤患者,体重丢失的发生率因肿瘤类型不同而异,从非霍奇金淋巴瘤的31%到胃癌的87%,随肿瘤转移灶数量增加而升高。体重丢失量因肿瘤部位、转移病灶数量、类型及分期而不同;实体肿瘤体重丢失发生率较高,体重丢失量较大,平均丢失平时体重的10%,甚至更多。在12个化疗方案中的9个方案,体重丢失患者的中位生存时间显著短于无体重丢失的患者。体重下降与体力状态密切相关。体重丢失的发生率随着肿瘤转移部位的增加而升高,在相同体力状态范围内,在同一肿瘤内比较,体重丢失者其中位生存时间短于体重无丢失者。化疗反应率在体重丢失的患者也是低的,结果提示,体重丢失不仅预示生存时间短,而且提示化疗反应率低。Buccheri G,Ferrigno D则在小细胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer,NSCLC)的前瞻性研究身上有类似的发现,388例连续NSCLC患者,入院时采集人体测量学,临床及病理数据进行多因素分析,分析体重丢失独立预后预测变量,体重丢失量是最为显著的因素(Log-rank:29.65,P=0.0000)。生存预测最佳Cox模型(The best Cox's model)分析提示:对生存预测强度依次排列为肿瘤分期、体能状态及体重丢失量。研究还发现,体重丢失速度对生存的预测作用小于体重丢失量。Hess LM等报告,卵巢肿瘤患者的体重每下降5%,其死亡风险则增加7%。Deans C,Wigmore SJ 比较了胃/食管癌患者体重丢失与生存时间的关系,发现体重丢失最低者中位生存时间为30.2月,而体重丢失最多者中位生存时间只有7.5个月。

体重丢失者预后不良的原因包括手术、放疗、化疗的并发症升高。Andreyev HJ等分析了1555例胃肠道肿瘤患者,发现体重丢失的肿瘤患者,尽管化疗剂量低,但是其化疗毒副作用更多、更严重,平均化疗时间少1月 (P<0.001)。体重丢失与无失败生存率(failure-free survival,FFS)更短,总生存时间更短,治疗反应低,生活质量差及体能状态差密切相关(P<0.001)。

社会心理影响

肿瘤恶液质无论对患者自己,对患者亲属,对医护人员都有严重的心理影响,它与疼痛一起被McClement S称为是进展期肿瘤患者最常见,最毁灭性(devastating)的两个问题。过去人们没有重视这个问题。有人报告肿瘤患者抑郁(depression)的发病率达10%~30%,显著高于其他疾病的5%~10%,抑郁还导致药物治疗依从性下降,疗效下降。恶液质患者的抑郁没有得到应有的重视及合理的治疗,原因是难以区别情绪低落(demoralisation)与抑郁或者是疾病症状与抑郁症状的重叠。有研究发现炎症细胞因子水平与抑郁发病率呈正相关,所以肿瘤恶液质患者炎症细胞因子通路的表达升高导致抑郁发病率的增加,因此,针对致炎细胞因子活性的治疗手段可以缓解临床抑郁表现。除了炎症性抑郁以外,食欲下降,摄食减少也可以导致严重的心理应激,增加疲劳感,导致外形与面貌的改变,进而引起患者自己及家庭亲人的失落感。患者家庭亲人们常常会认为,如果摄食增加,体重就会升高,生存率也会增加,摄入不能恢复意味着死亡。这样的想法部分起源于缺乏交流,对恶液质消耗的本质及原因不了解,因为肌肉萎缩与营养及热卡摄入无关。患者家属应该积极参与到患者的治疗里面来,因为食物制备也是一个主要环节,这也常常导致患者及其家属的冲突与矛盾,因为患者拒绝食物常常会被误解为拒绝亲人的照护及支持,增加对食物的忧虑,降低生活质量,另一方面,患者常常将他们的体重丢失与疾病进程中的衰退联系起来,认为增加食物摄入无效,认为体重丢失是不可避免的事情,一些患者尽管没有食欲,但仍然保留平常心,坚持摄食。另外一些患者则选择逃避,不敢面对体形的变化对患者也有显著影响,他们把体重丢失视为独立/自尊的损失,增加距离感,陌生感,感觉不认识自己。恶液质的严重身体衰弱对患者自己,对患者亲属都是清晰可见的,所以体重丢失还有社会心理效应,是悲痛的重要原因。对疾病的过分自我意识,以及害羞是阻止患者参与社会活动的一个障碍,使患者选择逃离以前的社交圈,不想被他人注意,患者偏见明显,认为积极参与社会活动意味着提醒自己的疾病,由于冲突常常起源于食物摄入减少,患者可能进一步增加社会孤立感,不敢面对家庭,不可逆期恶液质患者的外形与面貌常常被比喻为二战集中营的死难者,视为一种疏于照顾性疾病(neglect-linked disease),如果未治疗,死亡不可避免。

肿瘤恶液质对患者及其家人都有严重的心理及生理影响,研究人员,医护人员与患者及其家属的良好沟通十分重要,既可以减轻疾病的心理负担,还可以提供更好的理解与支持。

(石汉平 王昆华)

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