恶液质引起的食欲下降

病例与思考

患者,女,50岁,1年前诊断为胃癌,6周期化疗后,因乏力、消瘦、食欲明显减退入院。患者经常有饥饿感,但进食少量食物后出现饱腹感,同时自觉进食无味,食物气味不对,进食量明显减少,不愿吃肉类,经常伴有恶心、呕吐,多以少量流食为主。体格检查发现患者重度消瘦,颞部、眼眶周围凹陷,肋间隙清晰可见,双侧下肢几乎不能触及脂肪和肌肉。辅助检查提示血清C反应蛋白明显增高,白蛋白20g/L。1年前患者体重约50kg,近半年体重下降约15kg。

  1. 该患者是否可诊断为恶液质?
  2. 该患者具有食欲下降的表现吗?
  3. 请简述食欲下降的发病机制?

概述

食欲下降(anorexia)是指患者缺乏进食的欲望,食欲明显减退,不思进食,食不知味。食欲下降在肿瘤患者中发病率为15%~40%,而在肿瘤晚期患者中超过80%,对肿瘤患者生活质量和生存产生极大的影响,与约22%的肿瘤患者死亡相关。肿瘤相关食欲下降是恶液质(cachexia)最常见的临床表现之一,主要表现为一系列干扰能量摄入的症状和体征(即早期产生饱腹感、厌食、味觉和嗅觉改变)。

原发性肿瘤中食欲下降的发病率在胰腺癌和胃癌为83%~85%;肺癌、前列腺癌和结肠癌为54%~60%;乳腺癌、肉瘤、淋巴瘤和白血病为32%~48%。因此,对于正确认识肿瘤相关食欲下降,积极纠正食欲下降,既能增强肿瘤患者尤其是恶液质患者对肿瘤治疗的信心,更能降低恶液质患者的发病率及病死率。

病因

与恶液质食欲下降相关的因素很多,主要有肿瘤相关因素,肿瘤治疗相关因素和精神心理因素。

肿瘤相关因素

1. 肿瘤本身引起的食欲下降:肿瘤疾病本身就可引起食欲下降,可表现为过早饱胀感、味觉改变及恶心、呕吐等。另外,肿瘤引起的口腔疼痛,肠梗阻等也可引起食欲下降。

2. 肿瘤相关疾病引起食欲下降:肿瘤相关贫血、感染、电解质紊乱及营养元素缺乏等均可引起食欲下降。如白血病和多发性骨髓瘤等出现贫血可引起食欲下降;各种急、慢性感染性疾病都可以引起轻重不等的食欲下降,如败血症时,由于细菌释放毒素可直接影响中枢神经系统引起食欲下降;肿瘤引起低钠血症、低钾血症可表现有食欲下降;低氯血症、高钾血症、高钙血症及各种原因引起的酸、碱中毒均可引起食欲下降。高血钙时可引起类似神经症的症状,包括食欲下降。微量元素缺乏,如镁、铜、铁、锌、维生素A、维生素B1、维生素B6、维生素B12和维生素C缺乏均可引起食欲下降。

肿瘤治疗相关因素

1. 药物治疗因素 肿瘤化学治疗副作用包括肠道黏膜炎、腹泻、恶心、呕吐及食欲下降。研究表明伴随出现黏膜炎及腹泻的化学治疗所致食欲下降可能与全身性脱水相关。全身性脱水,大脑嗅觉敏感区作用及加压素神经元一起引起食欲下降。顺铂、环磷酰胺、多柔比星等细胞毒类化疗药物可引起食欲下降或厌食。

2. 放射治疗因素 放射治疗可导致食欲下降,分次剂量越大,总剂量越高,全身反应越重,可出现食欲下降、反酸、嗳气、恶心、呕吐、腹胀及腹泻等消化系统症状,甚至出现全身多系统症状。

3. 高能量输液等:高蛋白,血中游离脂肪酸升高时可影响食欲。

精神心理因素

肿瘤患者的心理变化较复杂,波动较大,极易受到外界不良刺激的影响,可出现焦虑、愤怒、抑郁、绝望、孤独和多疑、适应障碍等,还可表现为烦躁不安、感觉过敏、出汗、心悸、厌食、恶心和腹部不适等。头颈部肿瘤患者因为其疾病及治疗带来的问题及流涎等症状,而感到孤独感,可以影响情感因素从而加重食欲下降。

发病机制

肿瘤食欲下降的发病机制是多因素的,目前被公认为调控肿瘤食欲下降的介质包括:激素(如瘦素)、下丘脑弓状核调节(如神经肽Y)、细胞因子(如IL-1和IL-6、肿瘤坏死因子)和神经递质(如5-羟色胺)。这些途径不是孤立的,而是不同致病机制间存在彼此密切关联。其中细胞因子起着至关重要的作用,能触发复杂的神经化学级联反应,从而导致肿瘤食欲下降的发生。

激素

激素参与肿瘤食欲下降的假设引起许多研究者的兴趣。有许多激素如抑制摄食的瘦素和刺激进食的胃促生长素等。影响摄食的激素包括如下:胰岛素、瘦素、胃促生长素、肽YY3-36等。

(1) 胰岛素:通过对线虫、新杆状线虫、果蝇、黑腹果蝇等研究提示胰岛素是调节体内能量储存的一个主要的遗传性负反馈调节信号。

(2) 瘦素:瘦素是由脂肪细胞产生的,其含量与自身脂肪含量成比例。它通过位于血-脑屏障的特殊的受体作用于大脑,增加其循环浓度可产生抑制能量摄入。瘦素作为一个中间介质参与肿瘤相关性食欲下降,因其合成与分泌可能由作为介导食欲下降的细胞因子调控。

(3) 胃促生长素:胃促生长素是一种酰化肽,由胃合成的。它能刺激垂体释放生长激素。除此之外,胃促生长素能够通过影响下丘脑调节进食的区域而强烈地刺激进食。

(4) 肽YY3-36:肽YY3-36是一个内源性激素,研究表明,其能够使啮齿类动物和人减少摄食。血浆中肽YY3-36含量在进食前下降,但胃泌素和胃促生长素在进食前少量升高而在进食过程中快速下降。

下丘脑弓状核调节

下丘脑弓状核-神经末梢信号收集并发送到其他下丘脑区域,包括室旁核和下丘脑外侧区,因此能与多个神经元相互作用。

在正常情况下,神经末梢介质信号与两个单独的弓状核神经核团相互作用:神经肽Y/刺鼠肽基因相关蛋白神经元(neuropeptide Y/ Agouti-related peptide neurons,NPY/AgRPneurons)和阿片-促黑素细胞皮质素原/可卡因-苯丙胺调节转录肽神经元(pro-opiomelanocortin/ cocaine-and amphetamineregulated transcript,POMC/CART)。这些神经元构成两个途径:前者刺激及后者抑制能量摄入。因此,当能量摄入需要启动时,神经末梢介质信号激活NPY/AgRP的信号通路,同时抑制POMC/CART通路。当能量摄入需要抑制时,神经末梢介质信号抑制NPY/AgRP途径同时激活POMC/CART通路。

POMC可刺激厌食信号α-黑色素刺激激素(α-melanocyte-stimulating hormone,α-MSH),它是黑皮质素3(melanocortin 3,MC3)和黑皮质素4 (melanocortin 4,MC4)受体的兴奋剂。AgRP是MC3和MC4受体的拮抗剂。中枢内注射AgRP可迅速促进进食。NPY同样也促进进食因子,但其作用较AgRP缓慢。可通过Y1和Y5受体刺激进食(图5-2-1)。多个动物及临床试验证实,调节下丘脑上述两条途径能显著地调节肿瘤患者食欲下降,为临床治疗食欲减退提供很好的药物靶点。

下丘脑弓状核调节进食机制

图5-2-1 下丘脑弓状核调节进食机制

调节进食激素如胰岛素、瘦素、胃促生长素及肽YY,调节弓状核。AgRP和POMC作用于下丘脑室旁核调节进食

细胞因子

在肿瘤患者中,促炎性细胞因子与食欲下降、恶液质、疼痛等相关,它们能影响患者治疗前后的生存质量。促炎因子主要包括IL-1、IL-6、TNF-α、TNF-β、IFN-γ等。IL-1、IL-6,IFN-γ、TNF-α含量在肿瘤患者增高,而这些因子的水平与肿瘤的进展有关。在胰腺癌和肺癌等肿瘤患者经常出现食欲下降及恶液质,但乳腺癌及前列腺癌较少表现。通过实验已证实促炎细胞因子与肿瘤相关食欲下降及恶液质有关,尤其是TNF-α。在晚期肿瘤患者中发现巨噬细胞抑制因子-1(macrophage inhibitory cytokine-1,MIC-1)与肿瘤诱导食欲下降及体重减轻有关。研究表明MIC-1可能通过与下丘脑转化生长因子-β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)受体Ⅱ作用,刺激细胞外信号调节激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase-1/2,ERK-1/2)和POMC,抑制NPY而产生恶液质。

下丘脑神经递质

下丘脑5-羟色胺神经传递可能是细胞因子和黑皮质素的重要连接。5-羟色胺可以激动POMC/ CART神经元,诱导食欲下降和减少摄食。细胞因子特别是IL-1能刺激下丘脑5-羟色胺释放。在肿瘤增长过程中,细胞因子增加下丘脑5-羟色胺的活性,进而与POMC/CART神经元作用一致,导致发生食欲下降和进食减少(图5-2-2)。色氨酸是5-羟色胺的前体且能控制神经递质的合成。在肿瘤患者中,通过检测脑脊液中色氨酸的含量可预测下丘脑5-羟色胺系统的活性。在肿瘤食欲下降的患者中,色氨酸在血浆尤其是脑脊液的含量要高于对照组和无食欲下降的肿瘤患者。肿瘤切除后,血浆色氨酸含量恢复正常并且进食增加。从上述证据可以看出大脑5-羟色胺是参与肿瘤患者食欲下降的一个重要因素,并且能够成为有效的治疗靶点。

下丘脑5-羟色胺与食欲下降

图5-2-2 下丘脑5-羟色胺与食欲下降

5-羟色胺作用于 POMC/CART 通路增强食欲下降

临床表现

大多数肿瘤患者都存在中度或重度的食欲下降,因为食欲下降减少能量经口摄入,食欲下降也进一步加剧营养不良、恶液质和能量消耗,从而增加病死率和死亡率。食欲下降可作为晚期患者一项独立的预后指标。诊断食欲下降经常是基于能量摄入减少,但是吞咽困难、抑郁症等也可引起摄入能量减少。因此为了诊断食欲下降,需出现一些与干扰摄食和与中枢神经系统调控能量变化相关的症状,如早饱、味觉改变、嗅觉改变、厌食肉类、恶心/呕吐等,患者至少出现一项症状即可诊断为食欲下降(表5-2-1)。

表5-2-1 食欲下降的主要症状

食欲下降的主要症状

小结

食欲下降是指患者缺乏进食的欲望,食欲明显减退,不思进食,食不知味。肿瘤相关食欲下降是恶液质(cachexia)最常见的临床表现之一。食欲下降主要表现为早饱、味觉改变、嗅觉改变、厌食肉类、恶心/呕吐。发病原因主要有肿瘤相关因素,肿瘤治疗相关因素和精神心理因素。肿瘤食欲下降的发病机制是多因素的,目前被公认为调控肿瘤食欲下降的介质包括:激素(如瘦素)、下丘脑弓状核调节(如神经肽Y)、细胞因子(如IL-1和IL-6、肿瘤坏死因子)和神经递质(如5-羟色胺)。这些途径不是孤立的而是不同致病机制间存在彼此密切关联。

思考题答案

1. 恶液质是一种骨骼肌块进行性下降的多因素综合征,伴随或不伴随脂肪块减少,不能被常规的营养支持完全逆转,最终导致进行性功能障碍。患者目前出现6个月体重下降大于5%,同时出现食物摄入减少,早饱,进食气味、味觉改变,同时有消瘦,脂肪、肌肉组织减少,乏力等,实验室检查C反应蛋白升高,白蛋白减低等生化改变,可诊断为恶液质,目前处于恶液质期。

2. 患者具有早饱、味觉改变、嗅觉改变,同时不愿进食肉类,伴有恶心、呕吐等,具有食欲下降的表现。

3. 肿瘤食欲下降在其发病机制是多因素的,激素(如瘦素)、下丘脑弓状核调节(如神经肽Y)、细胞因子(如IL-1和IL-6、肿瘤坏死因子)和神经递质(如5-羟色胺)。这些途径不是孤立的而是不同致病机制间存在彼此密切关联。其中细胞因子起着至关重要的作用,能触发复杂的神经化学级联反应,从而导致肿瘤食欲下降的发生。

(刘杉珊 李薇)

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