瘦素及其与恶液质的关系

瘦素是由脂肪细胞分泌的蛋白质类激素,主要由白色脂肪组织产生。1994年Zhang等首次发表了利用定位克隆技术成功克隆了小鼠的ob基因和人类的同源序列,并由基因预见ob蛋白的论文,开创了人类肥胖和能量代谢研究的新领域。Halaas等在1995年应用DNA重组技术,由大肠杆菌中合成ob基因的表达产物,将该蛋白命名为“瘦素”。

瘦素具有广泛的生物学效应,其中较重要的是作用于下丘脑的代谢调节中枢,发挥抑制食欲,减少能量摄取,增加能量消耗,抑制脂肪合成的作用。研究表明缺失ob基因的大鼠食欲旺盛,导致病态肥胖。

近年研究表明,瘦素可能与恶液质的发生有关:在肿瘤恶液质的患者及动物模型中都发现循环中瘦素水平明显下降,而且瘦素下降程度与肿瘤分期呈正相关。

瘦素与下丘脑的瘦素受体结合后主要通过对黑皮质素(melanocortin)系统神经元的影响来抑制摄食。瘦素可以抑制神经肽Y(neuropeptide Y,NPY) /刺鼠相关蛋白(agouti-related peptide,AgRP)神经元内NPY和AgRP的mRNA表达与分泌,并刺激阿片-促黑素细胞皮质素原(proopiomelanocortin,POMC) /可卡因安非他命相关转录蛋白(cocaine-and amphetamine-regulated transcript,CART) 神经元分泌黑色素细胞刺激激素(α-MSH)和CART,而NPY和AgRP是促进食欲的神经肽,α-MSH和CART则可导致食欲下降以及增加能量消耗。正常情况下,瘦素水平的下降将导致食欲增加,摄食增多,但是恶性肿瘤患者的瘦素水平下降并不能引起摄食增多,反而伴有食欲减退,营养不良,这可能与肿瘤患者下丘脑对低水平的瘦素不敏感,即与瘦素调节机制失常有关。

研究表明,恶液质患者中瘦素水平下降,下丘脑瘦素受体表达增多,导致许多促炎细胞因子的水平上升,如TNF-α、IL-1、IL-6等。这些循环促炎因子可以导致胰岛素抵抗、促进脂肪分解以及骨骼肌消耗,这也许可以部分解释为什么瘦素水平下降并不增加摄食,反而引起营养不良。

综上所述,瘦素在恶液质中的作用可能是:

  1. 下丘脑对低水平的瘦素不敏感,从而导致食欲下降及能量消耗增加。
  2. 通过促炎因子的作用引起胰岛素抵抗、脂肪分解、骨骼肌消耗。

其实,瘦素的作用机制是非常复杂的,随着研究者们对瘦素探讨的不断深入,人们开始认识到瘦素不仅由脂肪组织分泌,其他组织如乳腺上皮细胞、胎盘、胃黏膜上皮细胞也中可检测到,其受体不仅存在于丘脑、脂肪组织,还广泛存在于全身各个组织,如胰岛、肝、肾、肺、骨骼肌、骨髓等。瘦素不但在调节体重方面起重要作用,而且影响多个代谢路,如生长激素信号通路、胰岛素抵抗及脂肪分解等。同时,瘦素也接受其他激素的调节,如胰岛素、糖皮质激素、儿茶酚胺等。

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