糖皮质激素引起的肌肉萎缩及其信号转导通路

糖皮质激素已广泛应用于肿瘤恶液质相关的治疗,其作用机制主要是抑制前列腺素活性以及IL-1和TNF的产生,作用包括促进食欲、改善体力和减轻疼痛等。但是研究显示糖皮质激素并不能增加体重,长期使用反而可能引起肌肉萎缩。在许多肌肉萎缩的患者中,包括恶液质,都能观察到糖皮质激素水平的上升。

糖皮质激素引起肌肉萎缩的特点为:主要引起Ⅱ型肌纤维(快收缩纤维)的体积减小,对Ⅰ型肌纤维影响较小。这种肌纤维特异性可能跟糖皮质激素受体的分布相关。

糖皮质激素引起肌肉萎缩的机制

1. 糖皮质激素主要通过增加蛋白质分解以及减少蛋白质合成来引起肌肉消耗。

增加蛋白分解主要通过:①泛素-蛋白酶体:通过促进泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin proteasomesystem,UPS)一些成分的表达,促进蛋白泛素化或者直接增加UPS分解蛋白的速率。②溶酶体系统:增加组织蛋白酶L(cathepsin L)表达;增加微管相关蛋白1轻链LC3-Ⅰ转化为LC3-Ⅱ。③钙离子依赖途径。

减少蛋白合成主要通过:mTOR/S6激酶途径。

2. 糖皮质激素还可以通过与其受体结合,进而干扰胰岛素/IGF-1信号通路以及刺激肌肉萎缩蛋白的转录。

信号转导通路

促进蛋白分解代谢

一、糖皮质激素抑制PI3K/Akt途径:糖皮质激素可抑制肌肉产生IGF-1,并加速IRS-1蛋白降解(PI3K/Akt级联放大途径上游的第一个分子)。其通过增加p85a降低PI3激酶活性(p85a是PI3K的调节亚基,PI3K由调节亚基p85和催化亚基p110构成)、降低热休克蛋白(heat shock protein,HSP)70的表达水平、促进myostatin/Smad2/3通路来减少Akt的磷酸化。结果是Akt磷酸化受抑制,肌肉合成受阻,分解增多(图2-5-3)。

二、糖皮质激素促使Foxo表达增加:现在已经有大量的实验证据表明糖皮质激素可以引起肌肉萎缩:糖皮质激素可以增加肌管或者骨骼肌的Foxo基因表达,特别是Foxo1和3a;体内外实验都表明,Foxo过表达可引起肌细胞萎缩;体外实验显示显性失活形式的Foxo-3a过表达可以防止肌细胞萎缩。

Foxo是一个重要的转录因子,调控消耗性疾病相关的多个基因的表达:Atrogin-1、MuRF-1、Cathepsin-L、丙酮酸脱氢酶(pyruvate dehydrogenase kinase,PDK)4、p21、生长阻滞和DNA损伤(growth arrest and DNA damage,GADD)45、真核细胞起始因子4E结合蛋白(eukaryotic initiation factor 4E-binding protein,4E-BP) -1。其中,Atrogin-1与MuRF-1是肌肉萎缩基因。如图2-5-4所示,糖皮质激素通过作用于IGF受体,通过上述通路抑制Akt磷酸化,从而使Foxo(尤其是1,3a)和糖原合酶激酶3β (glycogen synthase kinase,GSK3B)磷酸化减少,活性增加,另外糖皮质激素与受体结合之后转位核内,促进Foxo基因的转录。Foxo和GSK3B可以激活一些肌肉萎缩基因,进而使通过UPS与和溶酶体系统介导的蛋白降解增多。

糖皮质激素抑制PI3K/Akt途径

图2-5-3 糖皮质激素抑制PI3K/Akt途径

Foxo(转录因子)表达增加

图2-5-4 Foxo(转录因子)表达增加

三、转录因子的乙酰化:糖皮质激素介导的蛋白分解至少部分与转录因子的乙酰化相关,乙酰化主要受组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferase,HAT) 和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC) 的调节。

抑制蛋白合成代谢

一、抑制mTOR、活化GSK3B:mTOR与一些蛋白相互作用形成哺乳动物雷帕霉素靶向蛋白复合物(mammalian target of rapamycin complex,mTORC)1与mTORC2。糖皮质激素通过抑制mTORC1来达到抑制蛋白合成的作用,后者是促使4E-BP1和S6K1磷酸化的激酶。如图2-5-5所示,糖皮质激素可抑制肌肉中氨基酸的转运,使蛋白合成原料减少;还可通过诱导REDD1和KLF15的表达来抑制IGF-1与氨基酸对mTOR通路的促进作用,抑制eIF-4B和S6依赖的蛋白合成;通过抑制PI3K/Akt通路而增加GSK3B活性,进而抑制B-catenin和eIF-2B依赖的蛋白合成。

糖皮质激素通过抑制mTORC1来达到抑制蛋白合成

图2-5-5 糖皮质激素通过抑制mTORC1来达到抑制蛋白合成

二、抑制肌肉生成IGF-1:IGF-1可以增加蛋白合成和肌生成,降低蛋白分解和抑制细胞凋亡。IGF-1主要通过IGF-1R起作用:缺乏IGF-1R的小鼠的肌肉生长受影响,表现为肌纤维的数量和面积减少。这个假说在体内外实验中均得到支持:

IGF-1可以激活PI3K/Akt/mTOR途径,并阻断转录因子Foxo的核转位,从而下调由糖皮质激素引起的肌管的蛋白分解和肌肉萎缩基因的表达(Atrogin-1、MuRF-1、cathepsin-L);体外实验证明IGF-1抑制糖皮质激素引起的肌肉细胞萎缩;给予IGF-1全身用药或者骨骼肌中IGF-1过表达都可以预防糖皮质激素引起的肌肉萎缩。

三、刺激肌肉抑制素的产生:糖皮质激素可以刺激肌肉产生肌肉抑制素(myostatin,Mstn),后者可以通过下调肌卫星细胞的增殖和分化来抑制肌肉的生长。

前文已经提到,糖皮质激素的应用可干扰IGF-1/PI3K/Akt途径:抑制Akt磷酸化,来增加Foxo的活化水平,导致肌肉萎缩蛋白表达增多。其他相关实验证据有:骨骼肌选择性表达Mstn的转基因小鼠出现肌肉萎缩;阻断小鼠Mstn基因表达可以明显增加肌肉质量,表现为肌纤维增生与肥大;Mstn基因敲除的肌管比对照组大,且Akt/mTOR信号通路和蛋白合成都增加。

因此,增加IGF-1与降低肌肉抑制素有可能可以逆转糖皮质激素引起的蛋白分解,供临床提出治疗方案作参考。

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