恶液质与机体稳态

能量生成解耦联蛋白

能量生成解耦联蛋白(uncoupling protein,UCP)是一类线粒体内膜上的载体,属于线粒体载体超家族,可以将H+从线粒体内膜渗漏到线粒体基质中,导致内膜两侧的跨膜H+浓度差减少,减慢氧化磷酸化过程,阻碍ATP合成并产生能量。UCP主要有五种类型:UCP1只存在于棕色脂肪组织,UCP2则存在于大多数组织中,棕色脂肪组织和骨骼肌中丰富,UCP3则只在棕色脂肪组织和骨骼肌,以后者为主。

肝脏UCP1可增加能量消耗、减少肝脏脂质及脂肪组织,故UCP1的表达增多可导致产热增多、糖与脂质代谢增强与脂肪减少。

在恶液质患者中,静息能量消耗增多可能是由于表达增多的UCP所诱发的骨骼骨产热增多所导致。在并发恶液质的肿瘤负荷小鼠中,棕色脂肪组织的UCP1 mRNA水平及骨骼肌组织的UCP2、UCP3表达水平均比对照组显著增高,但棕色脂肪组织的UCP2、UCP3表达水平则与对照组无明显差异。而在肥胖患者中,UCP2 mRNA表达水平更低。

在肿瘤恶液质患者中,腹直肌组织的UCP3 mRNA水平明显比无合并恶液质的肿瘤患者及健康人群高,UCP2 mRNA水平则无明显差异,提示UCP3的增加可能与能量消耗增加、组织分解增强有关。

UCP1基因在染色体11q13,UCP1的基因表达调控机制仍不是十分清楚,可能与饮食、BMI及胰岛素敏感性相关。UCP1基因存在两个常见的多态性位点:-3826A/G及-112A/C。-3826A/G多态性与脂肪增加、体重增加及肥胖相关,-3826G等位基因携带者的BMI更高。有研究提示,-112A/C多态性与肝脏脂质含量相关,但与BMI、内脏脂肪容量及骨骼肌肌细胞内脂质含量无明显相关性。

UCP2基因启动子区域的-2723及-866位点分别存在T/A及G/A多态性,属于连锁不平衡遗传;在4号外显子的+164位点则存在C/T多态性;在8号外显子3′端非翻译区的45bp插入/缺失多态性(ins/del polymorphism)。-866GA基因型者UCP2 mRNA水平比-866GG与-866AA基因型者高。+164C/T多态性与睡眠基础代谢率有关,+164T等位基因携带者的睡眠基础代谢率较高。UCP2基因的45bp插入/缺失多态性(ins/del polymorphism)与睡眠基础代谢率、24小时基础代谢率有关,ins/del杂合子携带者的高于ins或del纯合子,且与BMI有明显相关性。

UCP3基因启动子区域在-55位点存在C/T多态性,与骨骼肌细胞内的UCP3 mRNA表达水平相关,TT与CT基因型携带者的UCP3 mRNA表达水平明显比CC基因型携带者的高。

IGF与相关蛋白

IGF-1是主要由人肝细胞合成和分泌的单链多肽,包括肿瘤组织的其他组织和脏器也可以自分泌或旁分泌形式产生IGF-1,如骨骼内的IGF-1是由成骨细胞分泌产生且受生长激素等因子的调控。IGF-1具有促进细胞增殖、分化以及血管形成等多种生物活性作用。在有机体内IGF-1可通过选择性的Akt/mTOR/p70S6k信号通路,增加蛋白磷酸化酶1(protein phosphatase 1,PP1)的表达,使双链RNA依赖的蛋白激酶(doublestranded RNA-dependent protein kinase,PKR)去磷酸化,减低PKR的活性从而抑制NF-κB及泛素-蛋白酶体通路活性,减少蛋白分解增加、促蛋白合成。作为促蛋白合成因子,IGF-1可促使肌肉肥大,减少肌肉萎缩;且持续的体育锻炼可上调骨骼肌组织内的IGF-1水平。在并发恶液质肿瘤的动物模型中,IGF-1的浓度下降;低剂量地补充IGF-1可减少肿瘤负荷小鼠的死亡率及缓解体重减轻及肌肉组织萎缩。

胰岛素样生长因子结合蛋白-3 (insulin-like growth factor binding protein-3,IGFBP-3)。IGFBP-3是游离IGF-1的主要结合蛋白,可减少具有生物活性的IGF-1,调节IGF与其受体的结合能力,影响IGF受体下游信号转导通路中信号强度,调控IGF-1所致的细胞增殖作用,促进细胞调亡。在两个独立的巢式病例对照研究中发现,结直肠癌的发生风险与血浆的IGFBP-3水平呈负相关。

IGF-1基因定位于12q22-24,含5个外显子及4个内含子。其启动子区域的具有多态性的微卫星位点(polymorphicmicrosatellite):CA串联重复序列,血浆IGF-1浓度可能与IGF-1基因多态性有关。携带192/192基因型的人群的血浆IGF-1浓度均比其他的基因型(如192/194,194/194,194/196,192/188)低。

IGFBP-3基因定位于7p12-14,mRNA长2.4kb。在+2133及-202位点分别存在CG、CA多态性,均与血浆IGFBP-3的水平及IGF-1/IGFBP-3比值相关,携带+2133C等位基因、-202C等位基因者的血浆IGFBP-3水平更低,IGF-1/IGFBP-3比值更高。

糖皮质激素受体

糖皮质激素受体是一种重要的核转录因子,包括GRα和GRβ,二者是糖皮质激素受体基因同一转录产物通过不同剪切方式剪切的结果。糖皮质激素受体β不能和激素结合,但可与DNA结合,拮抗糖皮质激素受体α的功能。肿瘤和内毒素介导的恶液质需要骨骼肌细胞内完整的糖皮质激素信号通路。同时,糖皮质激素可刺激下丘脑的神经肽Y的分泌,增加食欲及减少能量消耗。

糖皮质激素受体基因在+3669、+1220位点存在A/G、A/G多态性,+3669G等位基因可增加GRβ mRNA稳定性及GRβ表达数量;而+1220G等位基因则可增加糖皮质激素的敏感性,导致下游基因的转录增加。在2号外显子存在ER22/23EK 多态性,可改变转录mRNA结构,使得GRα表达相对增多,GRβ相对减少,GRα/GRβ比值的改变可致GR基因表达总体下降。

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