胰岛素抵抗的发生机制

胰岛素抵抗现象比较普遍。绝大多数的2型糖尿病患者及肥胖者均可见胰岛素抵抗现象。大约50%的高血压患者伴有胰岛素抵抗。不仅在病理情况下,即使是在正常生理情况下也会发生胰岛素抵抗现象,如妊娠增龄时。25%的糖耐量正常者及25%的老年人身上亦可见胰岛素抵抗现象。探讨胰岛素抵抗发生机制是了解胰岛素抵抗的发生过程及最终可能控制改善胰岛素抵抗最根本的途径。因胰岛素的抵抗最大特点是内源性或外源性胰岛素作用的紊乱,目前关于其发生机制的研究大多是围绕着靶器官及其胰岛素受体进行的。

关于发生胰岛素抵抗机制可概述为以下几方面。

在胰岛素的生理作用一节已经简述了胰岛素的生成和作用方式。循着这一生理途径大致可以将胰岛素抵抗发生的可能机制圈定在三个部位上。胰岛素受体前部位、受体部位和受体后部位。

受体前部位

在这一阶段产生的问题主要体现在胰岛素的蛋白结构上。首先合成胰岛素的基因结构突变可以造成的胰岛素结构异常而影响其生物作用,这点很容易理解,也是极少数糖尿病发生的遗传原因之一。除此之外,胰岛素蛋白在合成以后还存在一系列的剪切修饰过程,大致经历了从前胰岛素原-胰岛素原-胰岛素的过程。在这一过程中每一个环节上都会有其他的蛋白酶参与,这些蛋白酶如果出现任何问题均会使胰岛素的剪切、修饰部位出错而导致胰岛素结构上的细微改变。

这些胰岛素蛋白合成过程以及胰岛素因转录后修饰发生的变化都可能影响胰岛素的生物活性。对这些微细的变化我们目前的胰岛素检测方法还无法予以鉴别。由于技术手段的限制,这些导致胰岛素抵抗发生的受体前原因目前研究较少。自身抗体生成,如胰岛素抗体造成的自身免疫反应情况下发生的胰岛素抵抗现象也可位列受体前部位发生病理生理改变。

受体部位

受体部位的问题可表现为受体结构、受体数量和受体功能三个方面。胰岛素受体基因突变:人类胰岛素受体是由位于19号染色体单基因编码合成的。初始的受体前体(proreceptor)由1382个氨基酸组成的长链,经细胞内去除信号肽,糖化修饰,剪接等过程形成α、β两个亚基。再经二硫键联结两个α亚基形成四聚体,最终以α2β2亚基形式构成细胞膜跨膜受体。目前在胰岛素抵抗患者中至少已确定了几十个类型的胰岛素受体突变。其中大部分集中在结构基因突变上。这些突变可分别导致胰岛素受体mRNA水平降低,胰岛素受体前体向α、β亚基转化受阻;胰岛素受体跨膜受损;胰岛素受体降解加速;胰岛素与受体结合受抑及胰岛素受体酪氨酸激酶活性损伤,也就是在受体与受体后水平上造成损伤,从而影响胰岛素受体功能进而导致胰岛素作用紊乱。由于胰岛素受体基因突变而致的胰岛素抵抗虽不常见但却十分严重。根据临床表现将其分为A、B两型综合征。A型综合征特点为显著的内源性高胰岛素血症,同时可伴有或不伴有糖耐量异常、黑棘皮病、卵巢性雄激素过多症。典型的A型综合征有:妖精症、Rabson-Mender1hall综合征、新生儿及婴儿全身性脂肪营养不良综合征、Lipodystrophy or Berardinelli-Seip综合征。B型综合征在A型各种表现上存在自身抗胰岛素受体的抗体。这类患者大多伴有自身免疫性疾病,血中可检出除抗胰岛素受体外的其他自身抗体。

胰岛素受体数量异常导致胰岛素抵抗的想法存在过一段时间,因受体数量与效率之间的量化关系很难确定而缺少真正的依据。各种原因造成的胰岛素与受体结构的改变均可造成两者亲和力出现问题,使胰岛素作用下降而表现为胰岛素抵抗。

受体后部位

受体后部位指的是胰岛素与受体结合后所发生的一系列细胞内改变,特别是细胞内信号通路上发生的改变。发生于这一部位问题而产生的胰岛素作用下降是病理生理研究中讨论得最多的机制。

胰岛素所激发的细胞内信号传导通路主要有两条:一条为胰岛素与受体结合后经受体底物-磷酸肌醇-3-激酶-蛋白激酶B的代谢调节信号通路;另一条为SHC/RAS/MAPK生长信号传导通路。因为胰岛素作用的重要性,它本身所能收到的生理调节和病理生理影响因素不仅众多而且相互关系复杂。各条通路并不是截然分开,而且通路上下游蛋白之间也存在着相互作用的联系。有关胰岛素细胞内信号传导机制的研究是研究胰岛素作用和胰岛素抵抗发生机制的热点领域。关于此通路上任何一个靶点的研究都可以由近乎专著的篇幅来介绍,本节仅是向读者指出这一受体后部位的作用,而无法对具体通路细节进行介绍。

以下这些情况下大多通过受体后途径影响胰岛素作用。

正常生理状态下

在正常生理状态下,如青春期、妊娠、增龄;病理生理状态下,如应激状态、禁食饥饿、肥胖、尿毒症、肝硬化、糖尿病等;内分泌代谢紊乱,如库欣综合征、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤、胰岛淀粉样多肽变性;在青春发育期或妇女妊娠期间因生理需求增加,或是老年人因器官储备功能的减退可能会出现胰岛素作用不足的现象。这是发生在正常生理情况下的胰岛素抵抗,可能是糖尿病患病率随增龄而升高的原因之一。

应激状态

这里涉及的应激状态包括代谢应激(创伤、感染、长期血糖升高、膳食结构改变等)和心理情感应激等。应激状态本是机体自我保护机制。应激状态下,机体通过应激激素分泌,动员器官储备功能来应付超常需求。如果应激状态是一过性的,不会对机体造成伤害。但如果这一反应持续超过一定时限,不仅不能保护机体,相反还会造成体内内分泌代谢紊乱,使器官功能从代偿转向失代偿而致疾病发生。应激状态下体内发生的最大改变是应激激素分泌过多。这些激素包括糖皮质激素、胰高糖素、肾上腺素、生长激素等。应激激素大多是胰岛素的拮抗激素,对代谢的影响为分解作用。如果胰岛细胞需要长时间过量分泌胰岛素以对抗众多的拮抗激素作用,久之就会出现功能失代偿而致血中游离脂肪酸增高,血糖增高,糖、脂代谢异常的状况。由于每一个体自身器官储备功能不尽一致,从代偿至失代偿的时间也会表现不一。

张惠等曾报道过一例严重胰岛素抵抗病例。一位60岁男性2型糖尿病患者,在临床没有发现任何并发症,血中胰岛素抗体阴性情况下,由于明显的情绪忧虑,在半年时间内,胰岛素用量从每日28个单位(鱼精蛋白锌胰岛素)逐渐增加,最高达13000单位/日。高峰时平均胰岛素用量达7655单位/日。血糖仍不易控制。但在患者精神受到宽慰、情绪明显好转后的次日即出现低血糖反应。1个月后胰岛素减至5000单位/日,3个月后减至660单位/日,半年后为40~60单位/日。全病程11个月,胰岛素总量达928 625单位,平均每日剂量2848单位。这一病例从一个方面表现出心理情绪应激状态下对胰岛素作用产生的不可低估的拮抗力量。

现代都市人生活节奏快,生活压力较大。经济发展较快的国家中,居民膳食结构向西方化转变较快。这些都可视为一种应激或亚应激状态,成为胰岛素抵抗发生的契机。

肥胖

成人肥胖主要由于体内能量代谢失衡,体脂堆积而致。肥胖是公认的发生胰岛素抵抗最常见的危险因素。脂肪组织是机体能量储备地点,因此也是脂肪动员的来源。脂肪组织的细胞因子分泌功能使其在肥胖时出现某些内分泌紊乱与早期炎症状态。目前的研究勾勒出肥胖出现胰岛素抵抗机制的轮廓,对理解其他继发因素下发生胰岛素抵抗大有帮助,主要体现在以下几点。

1)代谢紊乱:肥胖时发生的代谢紊乱主要体现在脂代谢上。表现为血中游离脂肪酸增高,胆固醇、甘油三酯及各种载脂蛋白异常。这种脂代谢紊乱可产生两种主要后果:

A.对胰岛素产生细胞的影响:生理状况下游离脂肪酸可以通过两条途径刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。一条为通过线粒体外代谢产物Fatty acid CoA直接将细胞内存储的胰岛素释放到细胞外;另一条是通过激活PKC和G蛋白结合受体40(GDPR-40)改变细胞内钙离子浓度而释放胰岛素。血中游离脂肪酸增高使胰岛β细胞受到持续刺激,产生高胰岛素血症;进入细胞线粒体内的脂质氧化代谢产物增加也会进一步刺激胰岛素的分泌,这些均进一步加重细胞负担,久之可以造成胰岛β细胞功能受损。

B.对胰岛素利用细胞产生的影响:血液中脂质可取代肝脏、肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取利用从而使糖利用减低。

2)脂肪因子:脂肪组织已被承认为一种内分泌器官。其分泌的重要因子既有激素类的代谢调节因子如瘦素,也有参与炎症反应的多种因子,如TNF-α,IL-6。除脂肪因子外,所有脂肪细胞分泌的细胞因子均与脂肪组织多少成正比。脂肪细胞因子通过内分泌旁分泌作用参与胰岛素抵抗发生机制,其中最具代表性的有以下三种因子:

A.瘦素:脂肪组织可产生特异蛋白质——瘦素。瘦素为一分泌蛋白质激素,参与机体能量代谢调节。瘦素分泌量与机体脂肪组织积聚呈正比。瘦素通过其受体激活细胞内不同信号传导而起作用。瘦素受体有六种亚型(OB-Ra至OB-Rf),其中OB-Rb是具有完全的结构与功能。瘦素受体广泛分布于机体绝大部分组织细胞上,在下丘脑处以OBRb为主,由此可见其全身调节作用与下丘脑中枢部位的重要。瘦素与下丘脑部受体结合后通过激活Jak-STAT3通路向位于摄食中枢传递抑制信号,减少进食,增加产热,使体重减低。在肌肉、肝脏和胰岛细胞中通过MAPK、PI3K-AKt通路促进脂肪分解、糖原合成以及胰岛细胞增殖和抑制胰岛素分泌。瘦素缺乏可致肥胖的产生,而另一方面瘦素和胰岛素通过不同的受体影响共同的细胞内信号转导途径又是肥胖产生胰岛素抵抗的机制之一。瘦素可以抑制胰岛素与受体结合并降低胰岛素受体底物的磷酸化水平,瘦素还可以诱导细胞产生一种抑制Jak-STAT3信号通路的蛋白SOCS,使胰岛素信号传导通路受损。瘦素和胰岛素作用相互影响,因此有人提出胰岛素与瘦素需要相互调节才有作用关于瘦素的研究还在进行中,它在中枢及外周与胰岛素、神经肽Y的相互作用使得对其生理作用及作用机制的研究显得越发复杂。

B.视黄醇结合蛋白4:视黄醇结合蛋白(retinol binding protein,RBP4)是体内一种负责结合、转运全反式视黄醇(维生素A,VitA)及其衍生物如11-cis、视黄醛、视黄酸的转运蛋白。RBP4的功能障碍会导致VitA的储存、转运、分布及代谢的异常,进而引发各种疾病,并影响上皮、骨组织的生长、分化与繁殖、胚胎发育。在肥胖症和2型糖尿病患者的部分脂肪细胞中,负责转运葡萄糖的Glut4的表达量低于常人。敲除了小鼠体内的Glut4(也常被称为Slc2a4)基因(adipose-Glut4(-/ -)型)后,在小鼠的肌肉和肝脏部位出现对胰岛素的抵抗性。利用DNA芯片技术发现,adipose-Glut4 (-/ -)型小鼠脂肪组织中的视黄醇结合蛋白-4 (RBP-4)的表达量是增加的。另外,在对胰岛素抵抗小鼠及患有肥胖症、2型糖尿病的患者血清中RBP4的含量明显增加。RBP4的水平还可以受罗格列酮(rosiglitazone,一种胰岛素敏感性药物)的调节以维持正常稳态。通过转基因技术表达人源RBP4或将重组RBP4注射到正常小鼠体内,可以引起机体胰岛素抵抗。相反,将RBP4基因敲除后,机体胰岛素敏感性增加。用高脂食物喂养小鼠,使其患上肥胖症,而后让小鼠服用一种人工合成的类维生素A-Fenretinide,发现RBP4可以大量随尿液排出和小鼠对胰岛素的敏感性增加,对葡萄糖的低吸收状况有所改善。而血清中RBP4含量的增加,会刺激肝脏表达葡萄糖异生酶——磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK),并削弱肌肉组织中的胰岛素信号传导途径。RBP4被认为是新近发现的由脂肪组织分泌肥胖症和糖尿病及胰岛素抵抗发生之间的又一重要脂肪因子。

C.脂联素:脂肪细胞分泌的具有生物活性的另一种蛋白质因子中脂联素是脂肪组织基因表达最丰富的蛋白质产物之一,大量存在于血液循环中。在人体循环血浆中浓度约为3~30μg/ml。脂联素的单聚体和三聚体是其生物活性形式或受体亲和配基,可以特异性结合骨骼肌或肝脏细胞膜上的G蛋白耦联受体一型或二型脂联素受体,进而调节糖脂代谢。

脂联素作为脂肪组织分泌的一种可提高胰岛素敏感性的激素(an insulin-sensitizing hormone),可以增加促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和糖吸收,明显加强胰岛素的糖原生成作用,抑制肝脏的糖生成。肥胖和2型糖尿病在不同种族人群中与低血浆脂联素浓度相关,其低脂联素水平与脂联素基因的遗传多态性有关,导致脂联素生成和分泌减少,胰岛素敏感性减低。对脂联素的基因进行分析和检测,对发展糖尿病个体特异性的药物有很大帮助。脂联素与脂代谢调节和血管疾病发生相关。在实验性动脉粥样硬化模型中,血浆脂联素水平与甘油三酯和低密度脂蛋白成负相关关系,与高密度脂蛋白成正相关关系。给予脂联素治疗,明显降低血液甘油三酯和低密度脂蛋白含量,增加高密度脂蛋白含量,减轻动脉粥样硬化病变。脂联素可以降低单核细胞的黏附作用,单核细胞可以使THP-1细胞在人体大动脉内皮组织排列成行,而这种黏附作用发生在动脉粥样硬化血管壁损伤的早期。脂联素可不依赖cAMP-PKA降低TNF-α诱导的黏附分子表达产生效应。生理浓度的脂联素对由PDGF-BB诱导的血管平滑肌的增殖和迁移有重要的抑制效应。脂联素可以抑制TNF的生成与释放,具有一定的抗感染作用。

D.其他细胞因子作用:另一类对肥胖与胰岛素抵抗发生有影响的因素是炎性因子。脂肪组织可分泌肿瘤坏死因子(TNF-α)、IL-6等,形成一个微炎症环境,对机体各种调节功能产生影响。研究表明肿瘤坏死因子分泌与脂肪组织积聚呈正比。肿瘤坏死因子可通过旁分泌作用直接抑制细胞膜上葡萄糖转运蛋白,使其表达减少,功能减退,还可影响胰岛素与胰岛素受体亲和力,抑制胰岛素受体磷酸化而导致胰岛素作用减低。关于肥胖时脂肪细胞膜上胰岛素受体数目减少已有报道,但这一过程是可逆的,随体重减轻细胞膜上受体数量可恢复正常。

脂肪在体内存在的部位不同其病理生理意义也不相同。目前认为腹腔内的脂肪组织(包括实质性脏器内外的脂肪,如肝内脂肪)以及这一部位的巨噬细胞可以产生更多的炎性因子,而少产生脂联素。不同性别不同种族的个体,其脂肪分布特点也不一致,这从一个方面揭示了种族患病率不同的原因,也是中心型肥胖成为代谢综合征诊断标准之一的原因。加拿大研究人员发现,通过20周的运动锻炼,腹部CT和水下体重检测显示可以改变受干预者体内脂肪的分布,减少腹部脂肪但并不一定表现出与腹围和BMI的改变,为生活方式干预改善胰岛素敏感性发生提供了支持。

从多年关于胰岛素作用及胰岛素抵抗发生机制的研究中可以看出,由于胰岛素在维持生命活动中的重要性,任何胰岛素水平的相对或绝对不足必将引起机体相应的代偿反应。同样由于胰岛素作用的多样性,机体代偿反应也必然是多方面的。这就使得胰岛素抵抗的发生机制形成一个多因素相互关联的复杂过程。我们不可能希望用一种模式或理论去包罗胰岛素抵抗的发病机制,但正是对胰岛素抵抗发生机制不同角度的研究为我们提供了一个认识复杂疾病发生发展过程的可能。

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