应激性高血糖的病因和发生机制

应激性高血糖的发生机制十分复杂,概括起来与升糖激素、细胞因子的大量释放及外周组织胰岛素抵抗密切相关。

一、儿茶酚胺类激素

在创伤应激早期,肾上腺髓质大量释放儿茶酚胺(CA),儿茶酚胺能升高血糖和促进糖原分解,高浓度肾上腺素可明显抑制胰岛素合成,从而导致游离氨基酸和脂肪酸浓度升高。CA类物质释放是创伤应激后早期血糖升高的主要因素。

二、糖皮质激素(glucocorticoid,GC)

创伤后机体GC水平明显升高。主要通过以下机制引起糖代谢异常:①抑制胰岛β细胞分泌胰岛素;②拮抗胰岛素对肝脏葡萄糖产生及输出的下调作用,促进肝脏糖异生;③通过抑制骨骼肌胰岛素介导的葡萄糖转运体(GLUT-4)移位而抑制胰岛素介导的葡萄糖摄取及处理;④促进脂肪分解,增加游离脂肪酸,在线粒体竞争性抑制丙酮酸氧化。

三、胰岛素

胰腺在创伤早期由于受缺血、缺氧及高CA血症的影响,胰岛素分泌受到抑制。应激性血糖升高和胰高糖素升高的正反馈刺激,胰岛素分泌逐渐恢复甚至高于正常,此时胰岛素水平虽高,但组织对其反应性和敏感性降低,出现胰岛素抵抗。

四、胰高血糖素

创伤后血中氨基酸升高与交感神经兴奋可通过β受体兴奋,促进胰岛α细胞分泌胰高糖素。

五、生长激素(growth hormone,GH)

创伤修复刺激机体内GH的分泌和释放。GH的升高使得机体的能量来源由糖代谢向脂肪代谢转移,促进组织修复。GH可激活脂肪酶,促进脂肪分解、增强脂肪酸的氧化而提供能量。

六、瘦素(leptin)

瘦素可能与GC之间通过相互拮抗等,间接影响血糖变化。

七、细胞因子

创伤后机体内细胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α等)水平升高,对应激性高血糖的产生起着十分重要的作用。细胞因子导致高血糖可以从两个方面来探讨:其一,细胞因子直接引起IRS-1及其下游信号分子发生变化,从而引起胰岛素抵抗;其二,细胞因子引起一些蛋白质的表达,从而抑制胰岛素受体信号的传导。研究发现,TNF-α能使人类的脂肪细胞、成纤维细胞、肝肿瘤细胞以及骨髓3-D细胞发生胰岛素抵抗。此外,TNF-α能抑制胰岛素介导的胰岛素受体自身磷酸化,从而抑制胰岛素受体底物(IRS-1)的磷酸化,从而抑制胰岛素受体的自激酶和外激酶。TNF-α引起IRS-1磷酸化的具体机制还不明确,蛋白激酶C (PKC)也许在其中起了重要作用。在正常血糖的高胰岛素血症条件下给大鼠输注TNF-α能增加葡萄糖的产生,导致肝脏和外周胰岛素抵抗和高血糖。IL-6的主要作用是抑制IRS-1的酪氨酸磷酸化,减弱生理浓度胰岛素引起的PI3K的p85亚基与IRS-1的连接。此外IL-6还能抑制胰岛素介导的下游代谢反应。

八、胰岛素抵抗

胰岛素抵抗在应激时非常普遍,是机体对胰岛素生理功能反应受损的表现。应激状况下IR的发生机制十分复杂,概括起来,可从受体前、受体和受体后3个部分来进行探讨。

1)受体前机制:应激状态下,机体通过神经传导,分解激素及细胞因子释放,对物质代谢产生影响,从而引起IR。研究发现创伤早期胰岛素分泌仅被短暂抑制,这种抑制与创伤后皮质激素、IL-6的升高有关,也与胰腺血流减少、交感神经兴奋有关。后期胰岛素水平可恢复正常或升高,但相对于血糖水平来说是不够的,且组织细胞对其敏感性下降。创伤后高胰岛素血症并不少见,机体往往通过加强GLUT-4的降解来代偿,但在IR时这一代偿机制被损坏。此外,高血糖可通过氨基己糖生物合成途径、蛋白激酶C的激活、非酶催化的糖基化增多、醛糖还原酶激活等途径导致IR。

2)受体和受体后机制:胰岛素与受体结合后,受体自身磷酸化,IRS-1磷酸化及其下游信号转导障碍与创伤后IR有关。此外应激时IR还与葡萄糖转运系统障碍有关,Strommer等发现手术创伤后肌肉细胞的IR与葡萄糖转运下降有关,这与以前报道的各种应激状态(烧伤、脓毒症、意外创伤和手术创伤等)下发生IR、葡萄糖转运下降是一致的。胰岛素受体的激活引起GLUT-4胞外分泌增加,内吞减少。研究发现,手术创伤后外周IR立即发生,这与胰岛素介导的GLUT-4移位和糖非氧化处理(尤其在糖原合成水平)障碍有关。此外G蛋白信号通路和Ras信号通路异常在创伤后IR的发生中也具有重要的意义。

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