糖尿病神经病的发病机制与病理

糖尿病神经病(diabetic neuropathy)是糖尿病最常见的慢性并发症之一,病变可累及中枢神经及周围神经,以后者为常见。由于缺乏统一的诊断标准和检测方法,患病率10%~96%不等。在美国,病程在15~20年的糖尿病患者有临床症状的周围神经病变患病率估计在30%~50%。

糖尿病神经病的发病机制尚不清楚,主要有代谢学说和血管学说,但均无法单独对其发病机制作出圆满解释。因此,多元论的发病观点正被大家接受。糖尿病性神经病变的发病机制可总结如下图。

 糖尿病神经病变的发病机制

糖尿病神经病变的发病机制

注:AGE:终末糖化产物;DAG:二酰基甘油;EDRF:内皮细胞衍化松弛素;ET:内皮素;NF-κB:核因子κB;NGF:神经生长因子;NO:一氧化氮;ROS:反应性氧自由基;PKC:蛋白激酶C;PGI2:前列腺素I2;Trk:NGF受体;↑:升高;↓:下降。

多种因素与糖尿病神经病相关

目前认为,糖尿病神经病的发病与高血糖、醛糖还原酶-多元醇-肌醇途径开放、蛋白糖基化异常、氧化应激、脂代谢异常和低血糖发作等因素相关。

糖代谢异常

主要包括高糖毒性作用、醛糖还原酶-多元醇-肌醇途径开放和蛋白糖基化异常。

一:高糖毒性作用

糖尿病控制与并发症研究(DCCT)和英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)等研究均证实,慢性高血糖是糖尿病神经病发生的主要病因。高血糖在众多发病机制中起主导作用,高血糖及其后发的一系列代谢紊乱直接或间接作用于神经组织而引起神经病变。在临床上,患者血清神经毒性的强度与神经的振动觉阈值、年龄、病程及HbA1c有关。在体外,高糖促进神经细胞凋亡,抑制细胞生长;用糖尿病患者的血清做实验,可导致VSC4.1神经母细胞瘤细胞和NIE-115细胞(分别代表运动神经元和感觉/自主神经元)的生长抑制或死亡;同样,T1DM患者血清对感觉/自主神经和VSC4.1细胞有明显毒性作用。

二:醛糖还原酶-多元醇-肌醇途径开放

高血糖状态下,醛糖还原酶活性增强,山梨醇旁路活跃,山梨醇生成增加,通过山梨醇脱氢酶形成果糖。高血糖通过竞争性抑制作用及细胞内增高的山梨醇使细胞外肌醇进入细胞内减少。细胞合成磷脂酰肌醇下降,转化生成二酯酰甘油(DG)及三磷酸肌醇(IP3)减少,其结果是Na+/K+-ATP酶活性下降,细胞内钙离子积聚,神经传导速度减慢,有髓神经郎飞结(Ranvier node)肿胀,进一步发展为不可逆的轴突神经胶质(axoglial)病变及结旁脱髓鞘。Na+/K+-ATP酶活性下降还造成细胞摄取氨基酸和肌酸受阻,导致细胞功能及结构异常。

三:蛋白糖基化异常

高血糖可致蛋白质与葡萄糖结合,形成糖基化终产物(advanced glycosylated-end products,AGEs),当其发生于血管壁时,导致血管壁增厚与管腔狭窄,并使神经发生缺血缺氧性损害。血红蛋白形成HbA1c时,影响其与2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)的结合,造成氧与血红蛋白的亲和力增加,组织缺氧。非酶促糖基化异常影响神经纤维的结构蛋白,通过阻止微管蛋白的多聚过程而影响神经功能。AGEs还造成有髓神经的髓鞘多层膜结构异常,使神经的再生修复受阻。此外,AGEs过多还使氧化应激增强,自由基生成增加,并激活核结合因子-κB(NF-κB)造成血管神经受损。但也有学者认为,这些结论多来自动物实验(鼠、兔和狗),并不能很好地反映人类糖尿病神经病的实际情况。Birrell等用灵长类动物狒狒制成T1DM神经病变模型进行研究,用氨基胍治疗3年,对血糖控制无作用,神经传导速度和自主神经功能未见恢复,与大鼠的动物模型结果相反;故认为AGEs积蓄不是神经病变的早期病因。因此,AGEs在人类糖尿病进展中的作用还有待进一步证实。

脂代谢异常

糖尿病状态下,亚油酸-6脱饱和缺陷而致体内γ-亚麻酸减少,进而花生四烯酸减少,由后者生成的扩血管性前列腺素E1(PGE1)、前列腺素E2(PGE2)及前列环素(PGI2)下降。其结果是出现缺血和缺氧性神经损害。多不饱和脂肪酸不足还造成生物膜的磷脂和与信号传导有关的磷脂酰肌醇合成减少,导致第二信使IP3和DG下降,从而出现代谢性神经病变。另外,糖尿病时,神经内的乙酰肉毒碱减少,该物质在脂肪代谢中起促进细胞液中长链脂肪酸转运至线粒体的作用,其量减少导致细胞液中长链脂肪酸蓄积,干扰神经细胞膜的正常功能,减少PGI2生成,神经血流减少。Wiggin等研究发现,血甘油三酯升高使得腓肠肌有髓鞘神经纤维密度(MFD)降低,神经传导速度减慢,且与糖尿病病程、年龄、血糖控制情况和体重指数等无关。

高凝状态

凝血和血小板激活的程度、纤维蛋白原的水平增高导致的高凝状态均与微血管病变和神经病变相关。von Willebrand(血管性血友病)因子和细胞黏附分子能预测神经病变的发生。微血管结构异常表现为动脉变细、静脉扩张、动-静脉分流和新生血管形成,毛细血管内皮细胞增生、肥大,基底膜增厚,管腔狭窄。多普勒或荧光血管造影证实,糖尿病神经病患者神经内的血流量和氧张力降低,MRI检查可发现神经水肿。现认为,血管的这些改变与内皮功能缺陷有关。血管活性因子如一氧化氮(NO)和PGI2的生成与释放减少,或功能受损直接导致血管舒张障碍,局部血流灌注不足,造成神经组织的结构或功能损伤。有作者用乙酰胆碱离子灌注法证明,NO介导的前臂内皮依赖性血流在糖尿病患者受损,并认为血流受损继发于氧化应激和自由基活性增加,后者导致受损的内皮NO合成与释放减少。

氧化应激

糖尿病状态下,活性氧(ROS)的产生及氧化应激水平升高,同时机体抗氧化防御能力下降,可直接引起生物膜脂质过氧化、细胞内蛋白及酶变性和DNA损害,最后导致细胞死亡或凋亡。研究提示,ROS亦是重要的细胞内信使,可以活化几乎所有已知的信号传导通路。在高糖状态下,线粒体电子传递链产生过多的ROS,通过抑制还原型辅酶Ⅱ(NADPH)活性,激活包括蛋白激酶(PKC)旁路、多元醇旁路、己糖胺旁路以及AGEs形成等机制,进而促使糖尿病并发症的发生。ROS还通过改变特异性细胞功能来影响内皮功能,对外周神经元和Schwann细胞也有影响,并导致轴突变性和脱髓鞘病变。

其他因素

  1. 神经生长因子与神经轴突转运异常:神经生长因子(nerve growth factor,NGF)包括IGF-1、IGF-2和神经营养素(neurotrophins,NT)等。IGF-1可通过影响细胞信号传导通路,高表达BCL-XL、IP3激酶及caspases(凋亡蛋白酶)级联反应,从而阻断氧化应激而保护神经。这些生长因子来源于神经纤维支配的靶细胞或支持细胞,各种生长因子作用于特定的受体,调节核酸和蛋白质的代谢,促进神经结构蛋白质的合成,因而对神经生长发育及保护有重要意义。糖尿病时,胰岛素缺乏和高血糖山梨醇相关的Schwann细胞损害,均使NGF合成减少,使神经微丝和微管合成减少,最终导致神经轴索营养障碍及再生受损,严重者纤维萎缩和脱落。
  2. 神经纤维营养及保护因素缺乏:用核素标记的方法测定轴突转运功能,发现糖尿病神经病患者神经轴突转运的正向慢转运的慢成分a(Sca)、慢成分b(Scb)及逆向轴突转运异常,促使神经病变的发生。Schwann细胞与神经元轴突之间的联系异常在糖尿病神经病的发生中也起着重要作用。
  3. 低血糖发作:一般认为,高血糖(直接或间接)导致神经病变,但低血糖也同样引起神经损害。在糖尿病的治疗过程中或在T2DM早期,可因各种原因发生低血糖症,如反复发作,将加重神经病变的病情或加速其发展。
  4. C肽缺乏:神经病变与C肽是否有关未明。C肽能激活Na+/K+-ATP酶和NO合酶(NOS),通过改善神经营养、纠正代谢异常、促进神经纤维的再生和减轻神经细胞的凋亡等,延缓糖尿病神经病的病理生理改变。临床观察到,T1DM患者应用C肽治疗3个月后,深呼吸过程中的心率变异性明显好转,温度觉阈值下降,神经功能改善,并且基础C肽缺陷越严重者,治疗效果越明显。
  5. 青春期发育因素:青春期前发病的糖尿病患者在进入青春发育期后,发生心脏神经病变的危险性明显增加,原因未明。许多患者无临床表现,但经仔细检查可有异常(亚临床型糖尿病性神经病变)发现。Massin等发现,在青春发育早期(年龄≥11岁),心率可变性(HRV)指数下降,HRV 与HbA1c(4年均值)有相关关系;而更年轻的糖尿病患儿的HRV指数正常,HRV与4年的HbA1c均值无明确关系;病期和微量蛋白尿也与HRV指数相关,但短期的代谢控制状况(近期的HbA1c)与HRV指数无关,这提示在青春期发育的早期存在某种(些)危险因素,可促进心脏自主神经病变的发生发展,故青春期发育时期患病的糖尿病患者要用HRV分析来筛查心脏神经病变。
  6. 自身免疫因素:通过间接免疫荧光法发现,伴有神经病变的糖尿病患者循环血中存在抗运动神经和感觉神经的自身抗体,抗体和补体在腓肠肌不同成分中沉积,相关的抗体包括谷氨酸脱羧酶65(GAD65)抗体、神经节苷脂GM3抗体、抗胰岛素抗体和抗磷脂抗体(anti-PLAs)等。

糖尿病神经损害与微血管病变相关

早期表现为神经纤维脱髓鞘、轴突变性以及Schwann细胞增生,轴突变性和髓鞘纤维消失,在髓鞘纤维变性的同时有再生神经丛,随着病变的进展,再生神经丛密度降低,提示为一种不恰当修复,此种现象尤其在T2DM中常见。有时,糖尿病神经病的临床资料和电生理检查提示为慢性炎症性脱髓鞘性多神经病变(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy,CIDP),其主要改变是炎性浸润、脱髓鞘和轴突丧失,与特发性CIDP很难鉴别。自主神经受累时,主要表现为内脏自主神经及交感神经节细胞变性。

微血管病变主要表现为内皮细胞增生肥大、血管壁增厚、管腔变窄、透明变性、毛细血管数目减少和小血管闭塞。脑部病变主要累及脑血管,易发生卒中,尤其是脑梗死,有些可发生脑萎缩和脑硬化。脊髓病变以后索损害为主,主要为变性改变。

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