糖尿病神经病的临床表现与辅助检查

按病变性质和部位分类有利于指导治疗

神经系统的许多疾病均与神经细胞的钙离子动态平衡紊乱有关,常见的神经病性疼痛(neuropathic pain)和糖尿病多神经病(diabetic polyneuropathy)是神经细胞的钙离子动态平衡紊乱的典型例子,而钙离子动态平衡紊乱的原因又与线粒体功能障碍有关。临床上,不同类型的神经病变征象往往重叠,它们是否存在相同或不同的发病机制,以及这些不同的临床类型究竟是否为不同的疾病,或仅仅反映疾病连续过程的不同侧面,这些问题仍无明确解释。

慢性隐匿性感觉神经病变

慢性隐匿性感觉神经病变(chronic insidious sensory neuropathy,CISN)常见(80%左右),起病隐匿,与血糖控制不良无明显关系。患者诉感觉异常、感觉减退或有麻痛、刺痛和烧灼等感觉,症状以夜间为重,四肢裸露可使症状减轻。此型神经病变一般呈进行性发展。检查时可发现四肢的位置觉和振动觉受损,肌肉萎缩(以四肢的远端肌肉为明显,尤以拇指虎口肌肉最先受累而最严重),男性伴有阳痿。

急性近端运动神经病变

急性近端运动神经病变(acute proximal motor neuropathy)常突然发病,以一侧大腿严重疼痛为多见,糖代谢控制往往不良,一些患者双侧远端运动神经同时发病,伴迅速进展的肌无力与肌萎缩。此型对糖代谢控制治疗的反应良好。糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy)容易并发足病,而大神经纤维性周围神经病变(large-fiber peripheral neuropathy,LFPN)的发病率从23%急剧上升到79%。较敏感的方法是用128Hz引叉振动觉(vibration perception)检查,用5.07 Semmes-Weinstein单丝检查压感(pressure sensation)。周围感觉神经病变可能并发Charcot神经-骨关节病(Charcot neuro-osteoarthropathy),导致骨关节畸形甚至截肢,体表感觉减退引起平衡功能障碍。

弥漫性运动神经病变

弥漫性运动神经病变(diffuse motor neuropathy)累及多处运动神经,肌萎缩明显,常急性发病。老年T2DM患者的表现常与CISN相似,起病隐袭,但不易恢复。

急性痛性神经病变

急性痛性神经病变(acute painful neuropathy)少见,主要发生于病情控制不良的糖尿病患者,患者诉泛发性肢体或躯干疼痛。肌无力往往十分明显,有些患者呈神经病性恶病质(neuropathic cachexia)。此型对胰岛素治疗的效果较好,但恢复的时间较长。

胰岛素性神经病变

胰岛素性神经病变(insulin neuropathy)常发生于胰岛素治疗后6周左右,起病突然,但无须因为神经炎发作而停用胰岛素。一般经对症处理,在继续胰岛素治疗过程中逐渐减轻。这些患者常伴有严重的微血管病变,血管床出现广泛的动-静脉短路和新生血管形成,类似于视网膜的微血管病变改变。

局限性单神经病变

局限性单神经病变(focal mononeuropathies)的发病机制较为复杂,一般认为与下列因素有关:①神经受压迫(如糖尿病足、糖尿病性腕管综合征和僵硬性关节病等);②神经血管闭塞,单神经病变几乎可累及所有的外周和中枢脑神经纤维,如第Ⅲ对脑神经受累时导致眼肌瘫痪、眼球疼痛和眼睑下垂,但瞳孔对光反射正常,又称糖尿病性痛性眼肌麻痹。

糖尿病性腰骶神经丛神经根病变

糖尿病性腰骶神经丛神经根病变(diabetic lumbosacral radiculoplexus neuropathy,DLSRPN)是一种严重的神经病变。缺血性微血管炎导致神经缺血和缺血性病理变化,其中,多灶性和节段性脱髓鞘可能是神经轴突营养不良所致。病理检查显示,主要为血管缺血性损害。神经病变的特点是多灶性和节段性脱髓鞘。临床上出现相应的神经肌肉功能障碍,可累及大腿、小腿和臀部等处。病变对称或不对称,严重者腰骶神经丛、神经根和周围神经均受累,累及的神经种类可为运动神经、感觉神经和自主神经纤维。另外,脑神经的微血管病变可导致神经性瘫痪,出现相应的表现,较多发生于中东地区(如阿拉伯)的糖尿病患者群。

假性跛行

假性跛行(pseudoclaudication)表现为间歇性跛行,伴步行时的局部疼痛,但足背动脉搏动正常。发生机制未明,可能与动-静脉分流和短路有关。因而,在活动时因血液供应减少而发生缺血性疼痛和运动障碍。

皮肤渐进性坏死

皮肤渐进性坏死(necrobiosis)多发生于下肢远端的前部,以女性多见。出现不规则圆或卵圆形硬皮病样斑块,边缘清楚,表面光滑呈釉状,中央凹陷呈硫黄色,构成硬的黄色斑块,外围呈紫红或淡红色。在黄色部位有无数毛细血管扩张和小而深色的斑,常有鳞屑或结痂。约1/3病例可在红斑基础上发生局限性逐渐加重的皮肤溃疡,可能是由于局部的神经病变而丧失功能,缺乏神经支配所致。

足瘫痪

足瘫痪(anesthetic foot)是外周神经和自主神经病变所致,也是引起神经病变性足部溃疡的重要原因。

自主神经病变的表现依病变部位而定

消化系统

最常见,表现为便秘、上腹饱胀和胃部不适等,严重者表现为顽固性便秘或腹泻,或便秘与腹泻交替,甚至大便失禁,较多地发生于糖尿病控制差的年轻男性T1DM病例,常伴有其他慢性并发症。胃电图有助于明确诊断,并为鉴别诊断提供依据。食管功能障碍表现为食管蠕动减少,食物通过时间延长,食管远端异常的蠕动压力波,并因此引起胸部不适、吞咽困难和呃逆等症状,食管测压可见压力波的振幅降低。胆囊功能障碍主要表现为脂肪餐后收缩减弱,一般仅在进行B超检查或胆囊造影时意外发现。肛门直肠功能紊乱的表现多种多样,常见的症状为局部不适、大便不净、异物感、痒痛、便秘或失控性“腹泻”等,严重者可伴下腹或骶部胀痛,最常发生于晚间睡眠中。检查可发现静息与加压后肛门内压下降,肛门与直肠的抑制性反射及肛周皮肤反射减退或消失,肛门括约肌松弛或舒缩功能障碍。直肠对充盈与扩张不敏感,并可发现局部末梢神经病变的电生理异常。

泌尿生殖系统

膀胱感觉减退和收缩力减弱是糖尿病膀胱病变(DC)最主要的表现。膀胱感觉的丧失是最早出现的症状,膀胱内尿量可以积到1 000ml或以上而毫无尿意,排尿次数减少;其次是出现逼尿肌功能减弱,排尿无力,残余尿量增多,超声检查常可发现残余尿量在150ml以上,晚期则出现大而无力的膀胱、排尿失禁、继发感染和膀胱输尿管反流。Mitsui等的观察结果显示,神经传导速度是确立糖尿病尿道-膀胱功能障碍的较好指标。生殖系统表现为男性性欲减退、阴茎勃起障碍(ED)和逆行射精等。有些患者甚至以ED为首发症状就诊。糖尿病性ED主要是神经病变所致,尤其是阴茎自主神经病变,血管性因素往往也起重要作用。

心血管自主神经病变

心血管自主神经病变(CAN)常见于病程长和并发症多的糖尿病患者,以往认为它是糖尿病的晚期并发症,现认为在糖尿病确诊时就可能已经存在。典型的临床表现包括静息时心动过速、直立性低血压、对运动及某些药物耐受性差、无症状性心肌缺血或无痛性心肌梗死、心率变异小和QT间期延长等,其中以无痛性心肌梗死引起的后果最严重,可发生心律失常、心力衰竭甚至猝死。如出现不能解释的疲乏、倦怠、水肿、恶心、呕吐、出汗、心律失常、咳嗽、咳血痰或呼吸困难,均提示糖尿病患者有无痛性心肌梗死可能。用24小时动态心电图记录进行频域分析和时域分析,高频(HF)反映副交感神经兴奋,低频(LF)反映交感神经兴奋,LF/HF则代表交感与副交感的平衡状态。有周围神经病变或自主神经病变的T2DM患者,LF和HF明显受抑,而且LF和HF的昼夜节律消失。在其他诊断指标中,24小时心率可变性(HRV)的意义较大,但必须考虑HRV的正常值、变化范围和评价的有效性问题。表示HRV的方法很多,其中以几何参数的可重复性最好。用心率作判断时,因其特异性较差,并需要排除非糖尿病性心脏神经病变以外的其他原因。

呼吸系统

糖尿病神经病很少累及呼吸功能。糖尿病患者对缺氧、二氧化碳过高、吸入寒冷空气以及吸入胆碱能药物的呼吸反应减弱,而对枸橼酸引起咳嗽反射的阈值却有所提高。这些呼吸功能障碍与全身麻醉意外、睡眠呼吸暂停及猝死之间的可能联系值得进一步探讨。

体温调节和出汗异常

50% T1DM患者有出汗障碍,而在患有周围神经病变的糖尿病患者中,83%~94%有出汗障碍,表现为少汗甚至无汗,半身出汗而半身无汗等。可有发热,体温随外界温度波动,皮肤温度过低或过高。出汗障碍可造成皮肤干燥瘙痒,最终发生溃疡。

神经内分泌障碍

在病史较长的病例中,针对低血糖症的胰高血糖素与肾上腺素反应障碍,可发生严重的低血糖症而毫无症状。因此,在糖尿病治疗当中应密切注意低血糖发生的危险性。

根据症状和体征评价神经病变的性质与部位

Valk等将神经功能检查与感觉主诉等结合起来进行反复试验。用皮肤热温差(TDTw)和皮肤冷温差(TDTc)判断神经纤维功能,用感觉和运动神经传导速度(SNCV和MNCV)和振动感觉阈值(VPT)来检查大神经纤维功能。发现神经病变性疼痛与小神经纤维无关,而感觉变化与大、小神经纤维的功能均有关。症状严重程度(标化后)、SNCV、MNCV以及VPT均是观察多神经病变的有用指标。

糖尿病性远端对称性多神经病

糖尿病性远端对称性多神经病(diabetic distal symmetric polyneuropathy)是最常见的临床类型,并根据大神经纤维的功能再分为若干种类别。评价大神经纤维功能的方法有周围触觉鉴别器(tactile circumferential discriminator)钢珠滚动(steel ball-bearing)试验和神经传导速度测定等,评价小神经纤维的方法有NeuroQuick和Neuropad。

下肢对称性神经病变:起病隐匿,进展缓慢,表现为感觉障碍(对称性肢体麻木、疼痛、感觉异常、蚁走感和烧热感等)或感觉过敏,或呈手套或袜套样感觉,后期可表现为感觉减退甚至消失。少数患者的肢体疼痛剧烈难忍,严重影响工作和休息。这些患者的疼痛诉说具有明显的心理精神特征,机制未明。若为单一神经受累,则呈片状感觉障碍,但少见。也可表现运动障碍、肌无力和肌萎缩,以近端肌受累多见。

糖尿病痛性多神经病变

疼痛性质多为烧灼样、电击样、针刺样或钝性疼痛,多数在夜间疲劳或兴奋时加重,而且似乎有明显的遗传倾向和家族发病倾向。

糖尿病脑神经病变

最常见的是动眼神经瘫痪,其典型表现是突然发病的眼肌瘫痪,眼球处于外展位置(如果展神经未受影响),眼球的垂直向与内收动作均发生障碍,而且还伴有眼睑下垂。大约50%病例在眼肌瘫痪出现前1~7天有剧烈的眶后疼痛。一般在6~12周内自发恢复,但可复发或进展为双侧病变。其他如面神经、展神经、三叉神经麻痹及听力障碍(表现为神经性耳聋或突聋)较少见。

糖尿病患者发生缺血性脑卒中的危险性较非糖尿病病例提高2~4倍。高血糖又可导致乳酸性酸中毒,引起蛋白质结构改变和细胞功能障碍,从而加重缺血性脑卒中的严重程度。糖尿病还可引起认知障碍和大脑神经生理及结构的改变,称为糖尿病性脑病(diabetic encephalopathy)。临床表现以获得性认知和行为缺陷为特征,也可表现为精神障碍、情绪易波动、焦虑、烦躁不安、苦闷、视力障碍、记忆力减退、注意力不集中、腱反射活跃和病理反射阳性等。神经生理学和神经放射学特点提示,糖尿病性脑病可能是大脑加速老化的表现。脊髓可表现为横贯性感觉障碍。在临床上,多数患者无中枢神经受损的症状和体征,但事实上不少患者经仔细检查有阳性发现(亚临床型糖尿病中枢神经病变)。

评价神经功能

尼龙丝皮肤触觉检查

取特制的10g尼龙丝(Semmes-Weinstein monofilament),一头接触于患者的大足趾、足跟和前足底内外侧,用手按尼龙丝另一头轻轻施压,正好使尼龙丝弯曲,患者能感到足底尼龙丝则为正常,否则为不正常。这是评价神经病变最简单方法,发现率40%以上。128Hz音叉检查时,首先将音叉放在被检测者的踝关节处或大足趾、手部、肘部和前额等处,音叉应与皮肤表面垂直,并应持压力不变。此外,还可以用棉签、铁石或橡皮等检查温度觉。

自主神经功能检查

主要有:①交感神经皮肤反应(SSR):是指通过刺激传入末梢神经并经传出交感神经无髓鞘细胞纤维的汗腺反应,汗腺反应为“体性”——交感神经反射。糖尿病自主神经病变患者与健康人相比,振波少,潜伏时间延长。有报道认为SSR比心脏自主神经检查能更早、更敏感地反映糖尿病是否有自主神经受累。②瞳孔检查对光反射:瞳孔周期时间(PCT)是测定迷走神经功能的敏感方法,糖尿病自主神经病变者PCT明显延长。电子闪光人造偏光板摄影方法测量暗适应的暗孔直径为交感神经支配纤维的定量测量。如瞳孔对光反射结果用红外线瞳孔测量仪测量更能早期发现异常。

另外,膀胱功能检测有助于糖尿病膀胱病变的诊断:膀胱超声测定显示残余尿量增加。动力学测定有膀胱内压、尿流和尿道压力测量等。膀胱内压测量显示一段长的感觉缺失曲线,直至达到逼尿肌低张力状况下的膀胱充盈量为止。

神经肌电图检查

神经肌电图检查为非侵入性检查方法,其有良好的客观性、量化性和可靠性,在糖尿病早期,甚至在临床症状出现之前就已有明显的变化,故有早期诊断价值,同时也可用作临床疗效的评估。其中,感觉神经传导速度(SCV)较运动神经传导速度(MCV)减慢出现更早,且更为敏感。近端周围神经受累以应用M波及H波同时测定法较为方便,患者痛苦小,结果准确,且可及早发现病变。肌电图检测有助于区分神经源性和肌源性损害。糖尿病患者肢体远端肌肉中以神经源性损害为主,在肢体近端肌肉中则以肌源性损害为主。除交感神经皮肤反应(SSR)试验外,肌电图上的RR间期变化(RRIV)为评价自主神经功能的简便而较可靠的方法。也有人认为,测量神经电兴奋的不应期比传导速度更敏感。

特殊检查用于疑难病例诊断

诱发电位检查

诱发电位(EP)检查包括有视觉诱发电位(VEP)、脑干听觉诱发电位(BAEP)、躯体感觉诱发电位(SEP)和运动诱发电位(MEP)。VEP记录视觉冲动经外侧膝状体投射到枕叶距状裂后部与枕后极的电活动。主要的视觉皮质电位有N1、P1(P100)和N2等3个主波,其中最有诊断价值的是P1波潜伏期延长。VEP异常也可因屈光间质异常、侵及黄斑的视网膜病变、视神经通路及视区皮质损害引起。BAEP记录听神经(Ⅰ波)、脑干耳蜗神经核至中脑下丘(Ⅱ~Ⅴ波)、丘脑内膝状体(Ⅵ波)和听放射(Ⅶ波)的电活动。其中Ⅲ和Ⅴ波为最主要的波,凡Ⅰ波波峰潜伏期(PL)延长或波幅(AMP)降低,甚至分辨不清或不能显示波形者,表明有外周听力减退。波峰间期(IPL)延长常反映脑干病变导致其听觉通路传导受累。SEP分别刺激左、右腕部正中神经及踝部胫后神经,由相应神经及脊髓后索传导至顶叶皮质,并在通路的不同部位直至颅顶部记录诱发电位。

如潜伏期延长,常提示相应部位(从周围到中枢)的感觉传导功能受损,测定各波峰潜伏期可基本反映整个传导通路各部位的功能状态,明确病变部位,从而区分中枢神经病变还是外周神经病变。磁刺激无电刺激产生的疼痛不适,且操作方便,已逐渐应用于中枢运动传导功能检查;改用激光来诱发电位。糖尿病神经病者常缺乏EP,或P1波潜伏期正常或延长,振幅下降,可能更有助于发现早期糖尿病神经病。复合性神经动作电位(NAP)、复合性肌肉动作电位(CMAP)和多发性神经病变指数(PNI)之间存在一定关系,PNI和CMAP有密切关系。神经传导速度(以PNI代表)下降与CMAP振幅或其振幅降低量呈正相关,以胫总神经为代表,可用CMAP振幅来判断糖尿病周围神经病变的严重程度。

神经定量感觉检查

与上述检查不同,神经定量感觉检查主要是针对细神经纤维功能。该检查通过温度觉测试细神经纤维(Aδ和C类)的功能,通过振动觉测试Aβ类神经纤维的功能,因此能够准确判定感觉病变的特征和程度,通过对不同部位的检测可以发现解剖学上节段性的感觉神经损伤,具有定位价值。

胃肠自主神经功能检查

包括闪烁图法——固体和(或)液体餐、放射法——不透X线标记物(胃肠钡餐)、实时超声显像法、磁示踪法、电阻抗法、对乙酰氨基酚吸收率和插管法等,目前以胃排空的闪烁图法最敏感且能用于临床。闪烁图扫描技术是胃排空测定的金标准,表现为对固体和液体食物排空延迟。钡餐可见胃扩张、钡剂存留时间延长和十二指肠部张力降低。对乙酰氨基酚吸收试验测定胃液体排空时间,方法简便,可靠实用,易于推广。实时超声显像法有容积法、胃窦面积法和胃窦体积法。容积法——沿胃长轴作一系列横切面,计算整个胃体积,用于测定胃液体排空,此法较烦琐,受气体干扰明显,较少应用。胃窦面积法——取平卧位或膝肘位,测得空腹胃窦面积,进餐后多时点测定胃窦面积直到胃窦面积恢复到空腹大小的时间距离,或进餐后至液餐图像完全消失的时间距离为胃全排空时间。胃窦体积法——测定A、B和C 的3个径,算出胃窦体积,从胃窦体积变化观察排空时间。实时超声显像法较可信,且方便、简单和廉价,为临床及科研较常用的方法,其局限性为不能观察固体排空。胃窦面积测定不能完全代表胃窦真正的生理形态,因此不如核素扫描精确。

此外,以可用测压法、胃电图和胆囊收缩功能测定等检查胃肠自主神经功能。

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