糖尿病视网膜病的治疗

控制代谢紊乱是视网膜病的基础治疗

DCCT和UKPDS已证实,控制血糖可延缓微血管并发症的发生。除了饮食治疗和运动疗法以外,胰岛素和口服降糖药是主要的治疗手段。糖尿病微血管并发症是经过相当长的时间逐渐形成的,而试图通过降低血糖来控制视网膜病变也需要一个相当长的过程。由于“高血糖记忆”效应,血糖恢复正常后仍然存在高血糖导致的微血管改变的持续进展,即使将血糖恢复于正常血糖环境中,视网膜病变仍然进展,表明单纯控制好血糖并不能阻止晚期视网膜微血管病变的进展。DR具有慢性低度炎症的许多特征,当糖代谢控制良好时,视网膜病变的进展可被长期抑制;相反,如糖代谢控制不良好,视网膜病变的进展速度并不因为以后的良好控制而缓解,这种代谢记忆现象(metabolic memory phenomenon)要求糖尿病的治疗理念必须有所改变,即通过良好的血糖控制而发挥有利的代谢记忆效应。

在DCCT研究结束后,原常规治疗组与原强化治疗组对视网膜病变和肾病的发生与严重程度的影响的后续效应可达4年,尽管4年中,两组的HbA1c值几乎相等,胰腺移植也未能有效阻止视网膜病变患者的病程。研究表明,病前的HbA1c和第1次就诊时的血糖水平影响视网膜病变的发展,提示在糖尿病开始阶段达到最佳血糖水平是至关重要的,因为HbA1c水平在糖尿病第1年就与以后BDR的发展密切相关了。因此,长期糖尿病控制并不应仅指高血糖控制,更重要的是如何通过全面措施降低微血管和大血管并发症的危险性。

ACEI/ARB防治视网膜病

ACEI用于治疗视网膜病变可能有多个作用途径。尽管研究结果不完全抑制,但总体评价是:有效控制血糖并联合ACEI是视网膜病变的最佳治疗策略,其临床依据有:

  1. 赖诺普利(lisinopril)和雷米普利(ramipril)降低糖尿病鼠VEGF 和2型VEGF受体表达;
  2. 培哚普利(perindopril)降低糖尿病大鼠结缔组织生长因子的水平;
  3. 卡托普利(captopril)和赖诺普利分别能抑制葡萄糖在大鼠和猪视网膜中的积聚。卡托普利改善BDR患者血-视网膜屏障的功能,减少白蛋白渗漏;
  4. 利生普利(lisinopril)抑制视网膜病变的发生和进展;
  5. ACEI治疗可以改善糖尿病高血压患者眼底血流动力学环境,抑制视网膜病变的进展,而β受体阻滞剂则起相反的作用;
  6. 欧洲赖诺普利治疗胰岛素依赖型糖尿病对照试验(eurodiab controlled trial of lisinopril in insulin-dependent diabetes mellitus,EUCLID)发现,赖诺普利能减少正常血压T1DM患者发展为PDR,但是心脏后果预防评估研究(heart outcomes prevention evaluation study,HOPE)、糖尿病适度血压控制(appropriate blood pressure control in diabetes,ABCD)和UKPDS大型试验却未能发现ACEI对视网膜病变的治疗作用;
  7. 血管紧张素受体阻断剂坎地沙坦(candesartan)降低糖尿病大鼠VEGF的表达和改善视网膜血流异常,而氯沙坦(losartan)未能改善视力。

控制血压和调脂治疗视网膜病

控制血压

高血压增加视网膜病变的风险,并且加速视网膜病变及黄斑水肿的进展。Wisconsin DR流行病学研究(WESDR)显示,视网膜病变的进展与基础舒张压增高相关,在4年的随访研究中,视网膜病变的进展与舒张压的持续增高相关。其中,老年起病的黄斑水肿高发病率与舒张压增加相关。1998年,UKPDS研究组报告了严格控制血压对视网膜病变的治疗意义。ABCD研究显示,对血压<140/90mmHg的糖尿病患者进行严格控制,可以延缓视网膜病变的进展。EUCLID研究发现,赖诺普利可延缓血压及尿微量白蛋白正常的T1DM患者视网膜病变进展。

调脂治疗

视网膜脂质渗出与血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇密切相关,降低血脂有助于改变视网膜状态。

醛糖还原酶抑制剂治疗

目前已报道100余种有体外活性的醛糖还原酶抑制剂(aldose reductase inhibitor,ARI),按结构分主要有羧酸类和海因类。羧酸类ARI主要有托瑞司他和依帕司他;海因类主要有索比尼尔(sorbinil)和甲索比尼尔(methosorbinil)。ARI通过抑制多元醇代谢途径中的醛糖还原酶改善多元醇代谢的紊乱,提高Na+/K+-ATP酶的活性,改善周细胞的功能并促进周细胞摄取多元醇,恢复神经传导速度,防止视网膜组织中蛋白异常渗漏。中药对这条通路的研究较多,密蒙花和蔓荆子重的木樨草素是有效的ARI;黄芩苷、知母水提物、茵陈煎剂及茵陈中所含的6,7-二甲氧基香豆素(6,7-escoparone)和槲皮黄素(quercetin)具有ARI作用;茵陈色原酮(capillarisin)也具ARI作用。另外,甘草、金银花和旋覆花等中药对醛糖还原酶均有一定的抑制作用。但是否能延缓视网膜病变的发展不明。

上皮细胞增殖抑制剂:视网膜缺氧能产生血管内皮生长因子(VEGF),可刺激上皮细胞有丝分裂,VEGF抗体能防止虹膜新生血管形成。在体外已证实蛋白激酶C(VEGF发生作用途径中的酶)抑制剂阻止血管新生的形成,口服毒性小,可用于DR。

自由基清除剂如维生素E和SOD可减少脂质过氧化的产生,保护内皮细胞及周细胞。

其他药物对视网膜病有一定疗效

2,5-二羟基苯磺酸钙

2,5-二羟基苯磺酸钙(calcium dihydroxy 2,5-benzenesufonate,导升明,doxium)的研究表明:

  1. 通过减少组胺、5-羟色胺、缓激肽、前列腺素和血栓素等血管活性物质的合成,改善高血糖引起的视网膜微循环障碍;
  2. 降低大分子血浆蛋白如纤维蛋白原和α球蛋白水平,调节白蛋白/球蛋白比值,降低红细胞刚性和聚集性,增强纤维蛋白酶的活性,激活纤维蛋白溶解,降低血浆高黏滞性;
  3. 抑制醛糖还原酶,减少山梨醇形成,降低毛细血管的高通透性和血细胞的高聚性;④减少血小板聚集因子的合成和释放,抑制腺嘌呤核苷二磷酸(ADP)诱导的血栓形成。但目前仍缺少大的临床多中心随机对照研究结果的支持。

胰激肽原酶

胰激肽原酶(pancreatic kininogenase,PK)是一种含有唾液酸的糖蛋白,是组成机体内血管缓激肽-激肽系统(kallikreirrkinin system,KKS)的重要成分,在PK的作用下,激肽原释放出激肽。激肽一方面具有松弛血管平滑肌、扩张血管、改善循环和一定的降血压作用;另一方面,激肽使微血管扩张,微血管内血流速度加快,器官组织的血流灌注增加。PK还激活纤溶酶,提高纤溶系统活性,抑制血小板聚集,降低血黏度,防止微血管基底膜增厚等作用。研究表明,视网膜病变患者每次口服PK 240U,每日3次,治疗2个月后总有效率为82%;还有作者观察了糖尿病单纯型视网膜病变口服PK 3个月的疗效,认为PK对消除视网膜微血管瘤和促使渗血吸收的总有效率为63.3%,优于双嘧达莫治疗组。PK可改善视网膜血流状态,纠正视网膜缺氧,减少微血管痉挛,阻止类脂质在视网膜上沉着而形成棉絮状白斑及边缘清楚的软性渗出斑,改善视网膜上出现的大片毛细血管闭塞区,有利于视网膜微血管和出血灶的吸收。但急性出血期禁用。

递法明(difrarel)

改善微循环,具有抗炎、抗渗出和抗出血的作用。在欧洲,用于临床治疗视网膜病变已多年。它的主要成分为欧洲越橘花青苷(myrtie whortleberry cyanin)和β-胡萝卜素(β-carotene),能抑制胶原酶对胶原的降解,稳定基底膜和胶原纤维网,使毛细血管通透性恢复正常,增强血管的抗性,清除自由基,对抗过氧化,对早期视网膜病变有一定疗效。用法为每日300mg,分3次口服,每月连用20天,疗程3个月。

前列腺素E

具有抵抗内皮素作用,能直接作用于血管平滑肌,扩张血管,提高血流量,抑制血小板聚集,增强红细胞变形能力,防止再灌注损伤及稳定溶酶体。研究表明,前列腺素E能降低血管内皮素、血脂、空腹血糖、餐后血糖、空腹胰岛素和餐后胰岛素的水平,改善高凝状态。

其他药物

一:小剂量阿司匹林

能抑制环氧化酶活性,阻止促凝血素(thromboxane)生成,防止异常血小板凝集及血栓形成,有利于包括视网膜在内的全身微循环的改善。但大剂量时,也能抑制血管内皮PGI合成,而PGI恰恰又是阻止血小板凝集所必需的。因此常用小剂量肠溶剂,每晚1次,100mg睡前服用。

二:抗黏附分子抗体

能够减少白细胞停滞及其所带来的血管危害性。DT-TX30是一种将血栓素合酶抑制剂和血栓素受体拮抗剂混合的制剂。动物实验表明能降低毛细血管内血小板的聚集和血栓素B2合成,改善微循环血流量;但是否加重玻璃体出血尚未定论。

三:AGEs抑制剂

已报道的药物有:①氨基胍(aminoguanidine);②焦磷酸硫胺素(thiamine pyrophosphate)/吡多胺(pyridoxamine);③OPB-9195(四氢噻唑衍生物);④替尼西坦(tenilsetam);⑤LR系列化合物;⑥AGEs断裂剂N-phenacylthiazolium bromide和ALT-711(二甲基噻唑,4,5-dimethythiazolium);⑦水飞蓟宾、槲皮素、五味子、山茱萸、山楂、复方连竹胶囊和止消通脉宁等。

四:生长抑素

抑制IGF-1引起的VEGF和ICAM-1表达,抑制视网膜新生血管生长。奥曲肽肌内注射对PDR的作用的临床试验结果显示,生长抑素降低NPDR及早期PDR患者视网膜光凝术的发生率。

五:曲安奈德

曲安奈德(triamcinolone acetonide,TA)是一种糖皮质激素混悬液,可以逆转上述病理机制而改变视网膜血管内皮细胞的紧密连接,下调VEGF的表达。糖皮质激素通过抑制花生四烯酸途径减少前列腺素的产生。数十年来,一直被用来抑制眼内炎症及减轻血管渗漏。最先用于球周注射治疗葡萄膜炎并发或内眼手术引起的黄斑水肿等。玻璃体内注射TA治疗DME后,患者视力改善。TA注射对光凝治疗无效的弥漫性DME疗效肯定,并可预测其并发症。玻璃体内注射TA 25mg对弥漫性黄斑水肿患者视力提高有益。与注射有关的并发症包括视网膜剥脱、玻璃体积血、眼内炎、白内障和青光眼。因此,对于高眼压或有青光眼病史者应为禁忌证。玻璃体内注射糖皮质激素也可和玻璃体切割术联合使用,手术中使用TA可增加玻璃体的可视性,便于术中玻璃体切割完全,增加手术的安全性。

六:中药治疗

以养阴为主或佐以清热。后期阴损及阳,证属阴阳两虚,治宜阴阳双补。可加用活血和明目的药物,如杞菊地黄丸、石斛夜光丸和六味地黄丸等,增强滋阴补肾和明目的作用。中药活血化瘀药物如葛根、丹参和川芎素可促进出血吸收,改善视网膜功能。

激光光凝治疗增殖型视网膜病

进展性视网膜病变或已经进展为增殖型DR者,单用药物治疗难以改善眼底情况,应考虑眼局部的手术治疗。光凝的作用原理是破坏缺氧的视网膜,使其耗氧量减少,避免产生新生血管,并使其消退,从而达到保护部分视网膜,挽救视力的作用。激光视网膜光凝是治疗视网膜病变增殖前期及增殖期的有效方法,治疗的同时封闭新生血管,阻止或减退视网膜病变的发展。应用激光凝固治疗封闭视网膜新生血管、微血管瘤以及有病变的毛细血管和小血管,以制止玻璃体内出血及视网膜水肿的发生。光凝治疗后,较大面积的视网膜血管被破坏,耗氧高的视网膜被耗氧低的瘢痕组织所替代,光凝后视网膜变薄,有利于来自脉络膜血循环的氧供应至视网膜内层,从而改善视网膜缺氧状态,以维持正常的氧张力。

非增生期

光凝主要被用于黄斑水肿和环形渗出病灶。采用局部光凝治疗,包括局灶性与格栅样光凝(focal or grid pat-tern photocoagulation)两种形式。适应证为:①黄斑中央凹或在离中央凹500μm以内的视网膜水肿增厚者;②黄斑中央凹或在离中央凹500μm以内有蜡样渗出斑或合并视网膜水肿增厚者;③视网膜水肿增厚区>1PD,且距中央凹已不足1PD者。

增殖前期

此期视网膜已有广泛的毛细血管无灌注及大范围水肿增厚,局部或局限于某一象限的光凝无效,应及早分次进行大范围视网膜光凝治疗(全视网膜光凝)。

增殖期

进展为增殖期视网膜病变的高危因素为:①视乳头面或离视乳头缘1PD之内有中度或严重新生血管者;②视乳头面或离视乳头缘1PD之内有轻度新生血管和有新鲜出血者;③中度或严重视网膜新生血管并有新鲜出血者。如果患者出现高危因素之1个,即使新生血管面积只有1PD左右,也必须进行大范围的视网膜光凝治疗。大范围视网膜光凝的部位是在眼底后极部(包括离视乳头鼻侧缘1PD)以外至赤道部宽阔的环形区内。光凝使大面积视网膜组织破坏,形成瘢痕,从而减少耗氧量,以保障眼底后极部血供,维持其正常氧分压。但激光也是一种破坏性治疗方法,光凝疗法有一定的适应范围,也有引起或加重黄斑水肿和玻璃体出血或白内障进展之虑;视网膜病变的光凝治疗对防止视力进一步损害有益,然而不能逆转其已损害的视力。单纯型一般不行光凝治疗。全视网膜激光凝固治疗可能出现眼部不适和疼痛、暗适应延长、周围视野显著降低、色觉降低、黄斑部水肿所致的视力急剧下降和视网膜中央凹烧伤。术后口服冠心酮(tanakan)能减轻不良反应。

黄斑水肿

黄斑水肿的治疗方法主要有激光光凝和手术及药物。口服碳酸酐酶抑制剂治疗黄斑囊样水肿,可轻度增加视力。光凝治疗和玻璃体切割治疗无效的病例采用玻璃体腔内注射糖皮质激素治疗,取得较好的疗效。在糖尿病性黄斑水肿(DME)的发生发展中,VEGF升高起着至关重要的作用。VEGF可通过增加紧密连接蛋白(occludin)磷酸化,减少occludin与claudin含量使血管通透性增加。短期的抗VEGF药物治疗可减轻黄斑水肿,改善视力。

冷凝治疗增殖型视网膜病

由于光凝治疗不能达到视网膜前部,必要时可在眼球前表面的结膜、巩膜或巩膜表面做冷凝治疗,可对周边部视网膜达到与光凝类似的治疗目的。对有屈光间质混浊,不能采用光凝治疗的患者,也可采用冷凝疗法。广泛冷凝可导致玻璃体收缩引起出血或视网膜剥脱,因此,对有重度玻璃体视网膜牵引的患者应慎用。

玻璃体切割治疗玻璃体严重出血和牵拉性视网膜剥脱

玻璃体切割手术的目的在于解除黄斑及其他视网膜牵拉,恢复屈光间质的透明性,以利于视网膜光凝治疗。糖尿病玻璃体切割术的指征包括:不清楚的玻璃体出血;尽管行全视网膜光凝治疗仍出现进展性、严重纤维血管增殖性病变;牵拉性视网膜剥脱累及或威胁黄斑部;孔源性视网膜剥脱等。新的指征包括糖尿病黄斑部水肿伴玻璃体黄斑部牵拉和黄斑部玻璃体下出血。术前可作眼部B超以了解玻璃体内出血和机化的范围,是否已经发生视网膜剥脱,并作视网膜电图以估计术后视力恢复情况。其手术成功率为50%~70%。严重玻璃体出血的视网膜病变患者应尽早行玻璃体切除术(3个月内)。(钟惠菊 唐罗生 孟庆欣)

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