糖尿病视网膜病的病理与发病机制

糖尿病视网膜病的特征

DR的发病机制尚不完全清楚,一般认为是由于视网膜微血管系统受损所致。研究表明,DR是多种因素相互作用和相互影响的结果。高血糖、蛋白质非酶糖基化、氧自由基形成、多元醇-肌醇代谢异常、血流动力学障碍、凝血机制异常和各种增生性细胞因子的产生等,都与DR的发生发展相关。

周细胞丢失

视网膜毛细血管由内皮细胞、基底膜和周细胞3部分组成,其中周细胞(pericytes)是一种平滑肌样细胞,对内皮细胞起支持作用。此外,周细胞具有收缩功能,可调节局部血流量和血管通透性,还可抑制内皮细胞增殖。糖尿病的慢性并发症在很大程度上是一种血管病变,而后者又是血管内皮细胞和血管周细胞功能与结构异常的结果。对视网膜病变来说,可能周细胞的作用更为重要。视网膜病变的基本病理改变包括:

  1. 周细胞选择性的丢失;
  2. 基底膜增厚;
  3. 微血管瘤的形成;
  4. 内皮细胞增生;
  5. 血管通透性增加,血浆渗出;
  6. 新生血管形成;
  7. 纤维增生。其中,周细胞选择性丢失是最早的病理改变。

视神经视网膜异常

视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)是介于神经视网膜和脉络膜血管层之间的特殊细胞,RPE形成外层血-视网膜屏障(outer blood-retinal barrier,BRB),其主要功能是:

  1. 转运营养素、离子和水;
  2. 吸收光谱并对抗光的氧化作用(photooxidation);
  3. 重构全反式视黄醛(all-trans-retinal),使其转变为11-顺视黄醛(11-cisretinal),并形成视觉周期(visual cycle);
  4. 食噬(phagocytosis)脱落的光感受器膜残片;
  5. 分泌细胞因子,维持视网膜的结构完整性。DR损害视神经视网膜(neuroretina)和血-视网膜屏障,破坏了RPE的转运营养素、离子、水和视觉周期形成功能,导致视网膜病变。

新生血管形成(neovascularisation)

是机体发育、伤口愈合、组织再生、毛发生长和月经周期等生理过程的前提;在病理情况下,新生血管形成又是肿瘤进展、视网膜病变和银屑病等病变的病因。新生血管形成由许多促血管与抗血管因素调节,其中降解血红素的血红素氧化酶-1 (heme oxygenase-1)在DR的发生中起了重要作用。糖尿病、早产儿和老年性黄斑变性是引起视网膜病变的主要疾病。这些疾病引起的视网膜病变的共同特点是新生血管形成。

视网膜病与糖尿病病程相关

DR的发生发展与糖尿病病程直接相关,即病程越长,DR的患病率越高且病情越严重。T1DM(30岁以前发病)病程15年或更长的患者,视网膜病变的患病率为98%,其中1/3左右有黄斑水肿,1/3有增殖性病变。T2DM(30岁以后发病)病程15年或更长者的视网膜病变发生率达78%,其中1/3左右有黄斑水肿,1/6左右有增殖性病变。流行病学调查显示,T1DM病程3~4年的DR为19%,T2DM的DR患病率为24%;病程20年者,几乎所有的T1DM及60%的T2DM患者发生DR;病程20年后约50%的T1DM患者为增殖型DR(proliferative diabetic retinopathy,PDR),而T2DM患者发生PDR者不足10%。

另有1组数据表明,糖尿病病程20年以上者几乎均伴有背景型DR(background diabetic retinopathy,BDR);青年型糖尿病患病35年后大约2/3发展为PDR,1/3发生黄斑水肿;成年型糖尿病患病35年后1/3发展为PDR,2/3发生黄斑水肿。英国前瞻性糖尿病研究组(United Kingdom prospective diabetes study,UKPDS)对T2DM患者在刚确诊时的DR情况进行了调查,发现39%的男性和35%的女性至少单眼有微血管瘤,8%的男性和4%的女性出现棉絮斑或视网膜内微血管异常等病变。

中国糖尿病患者中,DR的发生率为25.2%,且初诊的T2DM患者中,DR的发生率高达12.4%。

慢性糖代谢紊乱损害视网膜

糖尿病控制与并发症试验(DCCT)及UKPDS均已证实,严格的血糖控制可减少糖尿病慢性并发症的发生。UKPDS报道,强化治疗组微血管病终点危险性减少25%,眼激光治疗减少1/4,早期肾病减少1/3。微血管并发症的发生与血糖水平呈连续性相关,HbA1c降低1%(即使血糖控制未达到正常水平,HbA1c由9%降至8%),微血管并发症的危险性降低35%。另外,只要血糖超过正常水平(HbA1c>6.2%),各种并发症的发生并不存在血糖阈值,即高血糖的程度与并发症的危险性呈延缓性相关关系,只要血糖升高,即可发生微血管并发症,血糖的高低只是危险程度不同而已。因此,糖尿病患者的糖代谢紊乱是产生视网膜病变的根本原因。高血糖是糖尿病微血管并发症发生发展的重要危险因素。

糖基化终产物增多

视网膜毛细血管周细胞和内皮细胞存在糖基化终产物(advanced glycosylated-end products,AGEs)受体(receptor of AGEs,RAGE),RAGE是将蛋白质的非酶糖化与视网膜病变及其有关组织细胞损害联系起来的重要媒介。AGEs通过以下途径发挥作用:

  1. 在内皮细胞、周细胞及基底膜沉积;
  2. 产生氧化应激,引起核因子碱基对增加,促进诱导型一氧化氮合酶(induced nitric oxide synthase,iNOS)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α);
  3. 趋化白细胞,使之在视网膜毛细血管异常黏附和浸润,阻塞毛细血管,释放自由基及蛋白酶,损伤周细胞、视网膜色素上皮和内皮细胞;
  4. 诱导细胞因子如IGF-1等的生成;
  5. 使内皮源性一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)生成减少或灭活增加,增加内皮的促凝血活性,引起视网膜血流动力学异常;
  6. 作为活化蛋白激酶C(PKC)的底物,通过活化PKC引起视网膜病变的发生。

糖尿病患者的肾脏及视网膜组织中,AGEs水平在微血管病变的最早临床阶段即显著升高。AGEs还可引起内皮细胞的通透性增加,内皮细胞下的单核细胞一旦被激活,即产生一系列炎症介质,吸引并激活其他细胞,引起血管壁的结构和功能改变。

DAG/PKC信号通路异常

甘油二酯(diacylglycerol,DAG)/PKC信号传导通路与高血糖及视网膜病变的关系密切。在高血糖状态下,DAG介导PKC活化。PKC激活后,磷酸化蛋白质底物的丝氨酸和苏氨酸残基,从而产生一系列生物学效应,对血管的渗透性和收缩性、细胞外基质、细胞生长、血管新生、细胞因子的功能及白细胞黏附产生不良影响。PKC促进多种细胞因子的表达,如血管内皮生长因子(VEGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)等,促进新生血管形成;iNOS生成增加,损伤内皮细胞和周细胞;PKC还抑制Na+/K+-ATP酶的活性,引起血管内皮功能紊乱。高血糖诱导PKC活性还表现出多种蛋白质表达调节以及影响微血管细胞的生化代谢异常。因此,PKC活化可导致视网膜血流量下降、血管通透性增加及新生血管的形成,从而引起视网膜病变。

多元醇-肌醇代谢异常

血糖浓度正常时,葡萄糖主要经糖酵解途径代谢,醛糖还原酶是多元醛通路的限速酶,与葡萄糖亲和力较低,正常情况下该通路代谢也极低。当血糖升高时,醛糖还原酶活性增强,多元醛通路活跃,致使大量葡萄糖经该途径代谢。在高糖条件下,周细胞内的过量葡萄糖在醛糖还原酶(aldose reductase,AR)的作用下还原成山梨醇,由于山梨醇在细胞内代谢率低,且极性强,不易透过细胞膜,大量的山梨醇在细胞内积聚引起组织结构和功能异常,细胞内渗透压升高,影响血管通透性,使细胞肿胀和代谢紊乱,进而可发生微血管受损和微血管瘤形成等一系列病理变化。

山梨醇通路的激活还可抑制磷酸己糖旁路,改变细胞膜功能,引起肌醇代谢异常。肌醇耗竭使单磷酸肌醇酯(PI)、二磷酸肌醇酯(PIP2)和IP3的浓度下降,周细胞DNA合成障碍致周细胞增殖下降,同时使Na+/K+-ATP酶活性下降,而后者可能与肌醇的摄取、血管内皮功能紊乱以及对血管活性物质的反应异常有关。因此,肌醇的耗竭可使周细胞的Na+/K+-ATP酶活性降低和DNA的活性下降,从而导致周细胞死亡。由于周细胞的损害和消失降低了毛细血管的收缩力和调节毛细血管内血流量的作用,从而引起视网膜微血管病变。

凝血机制和血流动力学异常损害视网膜

糖尿病患者存在一系列血流动力学异常和血液细胞功能障碍,如血浆黏度增加、血液凝固亢进、纤维蛋白原增加、纤维素溶解活性下降、红细胞和白细胞异常变形能力下降、凝集能力亢进、血小板异常凝集黏附功能亢进、白细胞黏着与活化亢进等。这些变化引起微血管内皮损害和微小血管闭塞,导致视网膜病变的发生发展。

用彩色多普勒血流成像(CDFI)技术检测球后动脉血流动力学发现,糖尿病患者眼动脉和视网膜中央动脉的血流动力学特点为:①眼动脉的改变比视网膜中央动脉明显;②眼动脉呈低流速、低流量和高阻力型改变;③眼动脉呈缺血样改变。

氧化应激导致血管收缩及微血栓形成

正常状态下,视网膜组织中存在完整的抗氧化酶系,如SOD、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX),它们在防御自由基的损伤中起着重要作用。高血糖,尤其是长期血糖波动(long-term glucose excursions,long-term glucose variability)引起氧化应激。高血糖和血糖波动促进氧化应激的因素包括:

  1. 非酶促蛋白糖化使AGEs产生增多;
  2. 糖化自身氧化;
  3. 山梨醇旁路激活与开放;
  4. 山梨炎症介质产生增多;
  5. 抗氧化体系功能损害和脂质过氧化。

氧化应激中产生的氧自由基可以攻击其他不饱和脂肪酸,使视网膜的盘膜、线粒体膜和内层网膜内的脂类受到不可逆的破坏。自由基使膜脂质过氧化,膜通透性增高;通过攻击膜蛋白和胞内的酶系统和核酸,延长细胞增殖周期,诱导细胞凋亡。

在蛋白非酶糖化的过程中,形成脱氧葡萄糖酮醛时,amadori产物和葡萄糖都经历了自身氧化过程,此间伴随着氧自由基和H2O2生成。蛋白的非酶糖化可使自由基产生的速率增加50倍。自由基有一未配对电子极易引起邻近蛋白质和脂质氧化,造成组织损伤。自由基使膜发生脂质氧化,产生交链反应,并可诱导细胞凋亡。视网膜病变时,视网膜内自由基增加,脂质过氧化物(LPO)、丙二醛(MDA)增高,超氧化物歧化酶(SOD)减少。

生长激素/生长因子/肾素-血管紧张素促进视网膜病发展

糖尿病由于血管本身和血液的因素可导致毛细血管闭塞。小范围的闭塞可引起毛细血管扩张,微动脉瘤形成;大范围的毛细血管闭塞引起视网膜缺血和缺氧,在缺氧情况下,视网膜释放一些生长因子导致新生血管形成,最终发展为PDR。研究发现,血管内皮生长因子(VEGF)、色素上皮细胞衍生因子(PEDF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、胰岛素样生长因子(IGF-1)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子β(TGF-β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和内皮素-1 (ET-1)等均参与PDR的发生,其中VEGF是目前所知的参与PDR形成的最强细胞因子,在PDR形成中起了关键作用。

VEGF和PEDF

视网膜血管内皮细胞存在VEGF高亲和力受体,而且受体数目较其他组织内皮细胞多。视网膜缺血时,释放的新生血管生长因子或血管源性生长因子是导致视网膜细胞异常增殖和新生血管生成的主要原因。VEGF是各种新生血管性视网膜病变的核心作用因子,各种致病因子通过VEGF促进新生血管形成,而VEGF又刺激各种细胞因子或生长因子表达。VEGF不仅是新生血管生长因子,还是血管渗漏因子,具有破坏血-视网膜屏障,加剧PDR渗出的作用。血浆渗漏积聚于视网膜的神经纤维层,形成早期视网膜病变的硬性渗出或黄斑水肿。

PEDF在眼内组织分布广泛,在角膜上皮细胞、角膜内皮细胞、晶状体上皮细胞、睫状体上皮细胞、脉络膜、视网膜色素上皮细胞、感光细胞和神经节细胞均可检测到PEDF的表达。在角膜,PEDF抑制血管侵入,是玻璃体内主要的血管生成抑制因子。Ueda等发现,PEDF可通过阻滞VEGF而抑制视网膜、肾脏和脑组织的高通透性。特发性黄斑裂孔患者玻璃体中PEDF的含量显著高于视网膜病变患者。低水平的PEDF和高水平的VEGF与视网膜病变的新生血管生成有关,导致活动性PDR。

bFGF

bFGF存在于视网膜血管内皮细胞、色素上皮细胞、Müller细胞及角膜内皮细胞基底膜,能引起视网膜血管充血扩张、扭曲和出血,降低新生血管的血-视网膜屏障功能。在视网膜病变中,视网膜组织因缺血和缺氧而释放bFGF,局部组织中的bFGF含量增多,一方面刺激内皮细胞增殖,使毛细血管狭窄和闭塞,加重视网膜微循环障碍;另一方面,通过自分泌和旁分泌诱导毛细血管内皮细胞产生和分泌纤溶酶原激活物(plasminogen activator,PA)和胶原酶(collagenases),分解基底膜和细胞间质等大分子,使形成毛细血管的细胞能穿过这些结构,进行迁移和增殖,导致新生血管的形成和增生。检测活动期PDR患者的玻璃体标本发现,bFGF含量明显升高,而退行期或非PDR患者的bFGF含量很低或检测不到,PDR患者玻璃体中bFGF的含量与纤维血管膜增殖程度相关。

IGF-1

在视网膜病变状态下,眼内IGF-1升高与血-视网膜屏障损伤有关,一方面血清IGF-1可渗漏到眼内,另一方面单核细胞易侵入眼内,在局部释放IGF-1,使视网膜血管内皮细胞释放PA,纤溶酶原激活,降解血管基底膜,诱发新生血管形成。

TNF-α/TGF-β/ET-1

AGEs刺激单核细胞表达与释放TNF-α,且随AGEs形成的增多而增加。TNF-α引起血-视网膜屏障损伤,增加视网膜血管的通透性,刺激血管外基质过量产生和血管内皮细胞的增殖,导致眼内新生血管形成,促进PDR的进展。TNF-α还提高靶细胞对其他细胞生长因子的反应性,间接刺激新生血管形成。TGF-β一方面抑制纤溶酶系统,促进毛细血管内血栓的形成,引起毛细血管闭塞;另一方面通过增加眼内纤维连接蛋白(FN)的合成,使增加的FN在新生血管周围与胶原纤维一起形成基底膜样结构,引起纤维组织增生,加速PDR进程。TNF-α和TGF-β在很多方面相似,两者在体内均能促血管形成。ET-1刺激周细胞收缩,内皮细胞和周细胞间的相互作用失调,导致视网膜局部血流动力学和血流量异常,局部微循环调节功能紊乱促进视网膜病变的发生发展。

肾素-血管紧张素系统

眼组织的肾素-血管紧张素独立于血循环系统之外。视网膜中的肾素产生于靠近血管旁的Müller细胞。糖尿病时,视网膜肾素-血管紧张素活性增强,血管紧张素-2(AT-2)产生增多,AT-2收缩血管,诱导PDGF、bFGF、IGF-1、TGF-β和VEGF生成,导致血管内皮功能紊乱、血管痉挛、血栓形成、视网膜组织缺血缺氧、新生血管形成和增殖性病变。

生长激素分泌异常

生长激素可能在视网膜病变的进展中起重要作用。垂体切除可以逆转视网膜病变的进程。同样,糖尿病性侏儒患者因生长激素缺乏,体内IGF-1水平降低,此类患者如果患有糖尿病,则很少发生PDR。在开展视网膜光凝治疗前,切除垂体可有效控制PDR,使患者视网膜新生血管减少,渗漏停止,视力提高。研究表明,生长激素分泌增高可导致细胞内山梨醇积聚,增加血管壁中糖蛋白和黏多糖的沉积,加速血管硬化,促进视网膜血管微血栓形成。

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