糖尿病与耳聋及发病机制

糖尿病(diabetes mellitus,DM)已成为危害人民健康的重大疾病,它将是21世纪的流行病之一。同时,糖尿病慢性并发症亦逐年增多,糖尿病、心血管等疾病已经引起人们的广泛重视和深入研究。糖尿病患者的听力损害亦引起临床医师的重视。糖尿病是内分泌系统的常见病,是由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢异常,其基本病理为胰岛素分泌相对或绝对不足引起的糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱,糖尿病患者极易发生动脉粥样硬化和微血管病变(毛细血管基底膜增厚),上述变化在视网膜的血管易于看到,也可累及内耳血管。糖尿病对听觉系统的影响研究已进行了一个多世纪。早在1857年Jordao报道了第一例由糖尿病引起听力下降的患者,对糖尿病患者进行听力测定始于20世纪50年代,随着对糖尿病的广泛重视和深入研究,有关糖尿病合并听力下降的报道逐年增多,糖尿病患者中约30%~50%合并听力损失,由于选择对象和检测方法等不同,各家报道结果差异很大,目前多认为糖尿病确实可以引起内耳病变,但由于检测方法不够敏感,使一些患者在出现明显的听力下降前,已存在于听觉系统的亚临床异常表现不能被及早发现。

糖尿病常导致微血管病变和神经病变

糖尿病常导致的慢性并发症为微血管病变和神经病变。近年来的研究表明这可能是导致糖尿病患者听力下降的原因。内耳动脉进入内耳道后分成三支,分别为前庭动脉、前庭耳蜗动脉及耳蜗动脉。耳蜗动脉分成若干小支,穿过蜗轴形成小动脉网,供应骨螺旋板基底膜及血管纹各处。由于内耳动脉支皆为终末支,动脉之间无侧支循环,因此当糖尿病并发症导致某一支动脉发生阻塞时,不能由其他动脉的血液给予补偿,从而影响内耳的血液循环,使听力下降。糖尿病患者血糖增高,可导致多元醇通道激活,竞争性消耗了还原型辅酶Ⅱ(NADPH),NADPH是一氧化氮(NO)的辅酶,NADPH减少使NO合成减少,影响血管的舒张功能;其次,NADPH可以维持谷胱甘肽处于还原状态,继而保护一些含巯基的酶或蛋白质免受氧化剂特别是过氧化物的损伤。Chung等糖尿病动物实验提示,多元醇途径活跃引起的氧化应激是糖尿病神经病变发生的主要原因。近年来发现,在高血糖状态下,细胞内一些其他的有害通路也同时被激活,脂代谢紊乱、炎症反应和氧化应激都可使NO生物活性下降,损伤血管内皮细胞(EC)。葡萄糖是一种醛糖,作为氧化反应的催化剂,在反应过程中伴有大量自由基产生,同时非酶糖分解造成的自由氧化基合成增多及对内耳毒性影响可能是尚未发生微血管或神经并发症的糖尿病患者早期听力损失的原因。高血糖状态可引起半衰期长的蛋白质普遍糖基化,神经髓鞘蛋白和微管蛋白糖基化显著增加,从而破坏了髓鞘的完整性,同时细胞内基质非酶促糖基化使其对周围神经纤维的营养作用受到损害。因此,目前认为非酶促糖基化作用与糖尿病神经病变关系密切。

遗传因素在糖尿病听力损害中的作用

糖尿病是一种遗传代谢性内分泌疾病。在糖尿病早期就有微血管病变,引起第Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅺ、Ⅻ脑神经损害。Wolfram综合征(WS)1938年由Wagener报道。该综合征常见表现为尿崩症、1型糖尿病、双侧进行性视神经萎缩、双侧感音神经性听力下降,为常染色体隐性遗传。Antoni等报道两个WS家系,人染色体4P16区存在线粒体DNA(mtDNA)缺失,该缺失有核性及线粒体基因组的参与。该综合征有些病例为半显性遗传模式,线粒体多个部位缺失,致表型不完全,患者常有耳聋及糖尿病,线粒体DNA为母系遗传,编码氧化磷酸化复合体的13个亚单位,而耳蜗稳态依赖于氧化磷酸化,因此它对维持正常听力很重要。Antoni指出:典型的Wolfram综合征,患者4~8岁以前首发糖尿病,听力则呈渐进性双侧感音神经性下降,至24岁时达中、重度听力障碍。尚有其他母系遗传的糖尿病-耳聋综合征,但发病较迟(20~30岁),它与线粒体tRNA基因A→G突变有关,可能有1%~3%的2型糖尿病患者属于此类综合征。此外,Ballinger等于1992年报道由线粒体DNA 10. 4kb缺失引发的家族性伴有耳聋的糖尿病患者群。Vander Ourweland等报道一伴有耳聋的母系遗传的NIDDM家系,线粒体tRNA 3243位碱基A→G突变。Kishimoto等筛选214例日本NIDDM患者,6例患者有线粒体tRNA 3243位碱基A→G突变。Wathalie Cionnet对357例法国家系筛查,发现5名2型糖尿病患者有突变,其12名亲属(携带者)有不同程度的临床特征:糖耐量正常、依赖胰岛素、年龄30~51岁,但听力下降比糖尿病患者早。

血液流变学异常

血管内皮细胞的改变及血液中代谢产物的改变导致血液流变学异常,是引起神经损害的重要因素之一。正常红细胞变形能力是维持微循环有效灌注的必要条件,糖尿病时血小板黏附和聚集能力增强,红细胞变形能力下降,血液中凝血物质增多,组织纤溶酶激活物减少及组织纤溶酶原抑制物(PAI-Ⅰ)增多等导致血液呈高凝状态,易于形成血栓,导致神经组织缺血、缺氧。同时,高血糖环境使神经组织对缺血、缺氧的敏感性增加。组织病理学研究显示,糖尿病微血管病变表现为毛细血管基底膜增厚、血管内皮细胞增生、透明变性、糖蛋白沉积、管腔狭窄、神经外膜血管硬化,滋养神经的微血管受累,可引起单神经病变或多发性神经病变。以上原因可导致供应第Ⅶ、Ⅷ脑神经的血管壁出现增厚,管腔狭窄,神经退行性变。

免疫反应

糖尿病部分是由于自身免疫反应造成的。患者的体内会分泌一些自身抗体,如胰岛细胞自身抗体(ICA)、胰岛素自身抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶自身抗体(GAD65)。由于有胰岛素自身抗体的存在,使胰岛功能通过自身免疫作用破坏而衰竭,胰岛素合成分泌随病情的发展逐渐减少,导致糖尿病代谢紊乱逐渐加重而引起内耳微循环障碍日益严重致听力下降。

其他

糖尿病是一种代谢病,造成听力下降的发病机制及临床表现尚未有统一的结论。不同的学者有不同的观点。Kazm ie rczak等认为在糖尿病患者糖代谢紊乱可引起内耳疾病,如眩晕、耳鸣、听力下降。发生内耳疾病的几率是正常人的两倍多。Garcia Callejo等认为糖尿病是感音神经性突聋的一个危险因素,糖尿病患者在突聋时的红细胞黏滞性比听力正常时要高很多。Kakarlapudi等认为糖尿病患者突发感音神经性聋(SNHL)较非糖尿病患者发生率高。听力损失的程度与血清肌氨酸酐和血糖的含量呈正比,可能与内耳微血管病变有关。Tom isawa比较血管纹的外径、萎缩性、基底膜厚度,认为糖尿病患者基底膜增厚、管腔变窄,造成血管纹缺血萎缩,血管纹萎缩率和空腹血糖、糖化血红蛋白呈正相关,萎缩范围与听力损失程度呈正相关,进而造成听力下降。

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