糖尿病并发冠心病的发病因素与病理生理

糖尿病患者心血管疾病的患病率及发病率增高的原因是多因素的,其中胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血糖等,亚临床动脉硬化、心力衰竭及急性冠脉综合征及终末期肾病等多种因素均发挥作用,其发病机制也极其复杂,是多种危险因素综合作用的结果,具体的机制尚且不明确。

高血糖

高糖血症与心血管疾病的关系仍然有争议。临床流行病学研究提示,血糖增加心血管疾病危险,并且血糖水平增加心血管疾病危险并无阈值。糖尿病血糖升高程度与微血管并发症的危险性和严重程度相关。高血糖可以通过糖基化氧化、蛋白激酶C激活等过程对组织造成损害。前瞻性临床随访观察发现,高血糖状态对于心脏功能有损害,甚至未达到糖尿病诊断标准的血糖水平也可以增加心血管事件危险。与血糖4. 2mmol/L患者比较,空腹血糖为6. 1mmol/L、餐后2小时血糖7. 8mmol/L的患者,发生心血管事件的相对危险性为1. 33与1. 58,糖化血红蛋白>7%与糖化血红蛋白<7%的患者比较,3. 5年内心血管死亡的危险性增加4. 3倍,所以,糖化血红蛋白是糖尿病患者心血管死亡的独立危险因素。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS),对新诊断的2型糖尿病长达10年的研究结果提示,强化治疗使空腹血糖<108mg/dl及糖化血红蛋白为7. 0%与传统治疗使空腹血糖>270mg/dl而糖化血红蛋白为7. 9%者比较,微血管并发症显著降低,但心肌梗死无显著变化。急性心肌梗死患者使用胰岛素强化治疗可以改善心血管疾病预后,胰岛素强化治疗与传统治疗比较,1年的死亡率从26%降至19%,3. 4年后的死亡率从44%降至33%。

胰岛素分泌异常

胰岛素抵抗(insulin resistance)是心血管疾病的危险因素,其作用机制包括多个方面,包括胰岛素抵抗与高血糖促进糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGE)形成,而AGE通过与其受体的作用直接促进动脉硬化的发生,AGE可以直接与内皮细胞表面的糖蛋白结合,引发一系列炎症反应,并通过内膜到达中膜,对胶原和细胞外质产生不良影响,导致细胞增长并加速动脉硬化的发生和发展。腹型肥胖及胰岛素抵抗患者血脂代谢异常的特点是脂蛋白B及低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)升高,低高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)及甘油三酯(TG)水平升高为特点的血脂代谢异常,并且直接与心血管疾病危险相关。脂蛋白及血脂代谢异常是心血管疾病的重要危险因素,胰岛素抵抗时血脂及脂质代谢异常的机制包括游离脂肪酸从脂肪组织向肝脏内流增加,游离脂肪酸促进增高的甘油三酯在肝脏的合成,从而导致极低密度脂蛋白(VLDL)合成增加,肝脏细胞内脂质代谢产物的积累导致胰岛素抵抗。低高密度脂蛋白胆固醇在胰岛素抵抗患者甚至多于高甘油三酯血症。胰岛素抵抗通过下列的可能机制引起低高密度脂蛋白胆固醇血症,首先是胆固醇酯酶转运蛋白调节胆固醇从高密度脂蛋白胆固醇向含脂蛋白的Apo-B的转运,另外,肝脏酯酶及内皮酯酶等酶的上调,促进HDL的高代谢。胰岛素抵抗使血管内皮一氧化氮的产生减少,一氧化氮对于血管内皮的舒张功能及内皮功能的正常均有重要作用;胰岛素抵抗与发生高血压有关,而后者是已知的心血管疾病的危险因素;胰岛素抵抗还与溶栓机制障碍有关,通过提高血凝血酶原激化剂抑制剂(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1);胰岛素抵抗本身就是一个致炎状态,以炎症因子的水平升高为其特点。

血脂代谢异常

胰岛素抵抗和2型糖尿病患者中常伴有脂蛋白异常,它与冠心病风险升高有关。由于脂肪组织过度释放和骨骼肌的摄取减少,糖尿病患者循环中的游离脂肪酸水平升高,肝脏通过增加极低密度脂蛋白(VLDL)的产生和胆固醇酯的合成而影响循环中自由脂肪酸的量,富含甘油三酯的蛋白质产物增加和经脂蛋白酯清除减少造成高甘油三酯血症,糖尿病患者中更为典型。升高的TG可以促进胆固醇由高密度脂蛋白向VLDL转化,减低了HDL的浓度。这些异常改变了LDL的形态,更易使参与动脉粥样硬化的小而密LDL增加。糖尿病患者中还存在HDL-C、载脂蛋白A1(Apo A1)降低,特别是HDL中的亚组HDL2的明显下降,HDL2的降低使患者容易发生动脉粥样硬化。因此,糖尿病患者的血脂紊乱主要表现为高甘油三酯、低高密度脂蛋白胆固醇和高低密度脂蛋白胆固醇。糖尿病使脂蛋白糖化与氧化,脂蛋白表面成分改变,并易于沉积在血液循环中形成免疫复合物,在异常的LDL作用下,加速单核细胞转变为巨噬细胞和泡沫细胞,并在动脉壁沉积,形成动脉粥样硬化斑块。血浆中脂蛋白(a)[ LP(a)]在糖尿病患者中高于非糖尿病者,并且认为LP(a)与动脉粥样硬化性疾病的发病呈正相关。血HDL-C降低和TG升高,特别是同时存在高LDL-C血症时,是冠心病的决定性危险因素,其预测价值要远大于总胆固醇及LDL-C单独升高。糖尿病患者的血脂异常特点为TG升高及HDL-C低,同时伴有TC及LDL-C升高的复合型血脂异常。虽然糖尿病患者的胆固醇水平并不比非糖尿病患者高,但其致动脉粥样硬化的作用却明显,临床试验发现LDL-C在高血糖患者中的作用变得更明显,降低LDL可以减少糖尿病患者冠心病事件的再发。美国糖尿病协会已经建议对于合并任何其他一种心血管危险因子,如HDL-C<35mg/dl、高血压、吸烟、心血管疾病家族史、微量白蛋白尿等,均应将LDL-C控制在100mg/dl以下。

高血压

糖尿病患者中75%的心血管疾病的发生与高血压有关。糖尿病患者高血压的患病率明显高于非糖尿病人群,在欧美国家达30%~80%;国内资料显示为非糖尿病者的2~4倍。高血压最佳治疗试验显示,钙离子拮抗剂非洛地平作为一线降压药物使糖尿病患者舒张压从90mmHg降至80mmHg,比控制在90mmHg更能显著地减少心血管事件。由于高血压治疗对糖尿病患者心血管事件的益处,应当尽可能地把糖尿病患者的血压降低到130/80mmHg以下。

自主神经病变

随着糖尿病病程的延长以及血糖控制不良,糖尿病患者心血管自主神经病变(cardiovascular autonomic neuropathy,CAN)的发病率明显增高。表现为心律调节障碍及冠脉血流动力学改变等一系列异常表现。早期表现为心率变异性(heart rate variability,HRV)降低,心脏的副交感神经功能减低或交感神经活性增强可以导致致命性心律失常发作。当副交感神经功能受损时,患者出现静息心动过速,如果合并交感神经功能受损,心脏呈现去神经支配状态,此时心率不能随运动、应激状态而改变,表现为较快的固定心率。运动时心率及血压反应性下降,心排出量也不能随运动量的增加而相应增加,运动耐量减低。由于交感神经功能受损,体位改变时周围血管收缩能力反射性降低,部分患者表现为直立性低血压,从仰卧位变为直立时,收缩压下降>30mmHg或舒张压下降>10mmHg,可以无症状,也可以表现为乏力、头晕、视力模糊,甚至晕厥。由于心脏传入神经纤维功能障碍及痛阈的改变,心脏缺血时常无胸痛发作,有些患者即使出现了急性心肌梗死也无明显的胸痛症状,而仅表现为乏力、呼吸困难、恶心、呕吐等非特异性症状,临床上常漏诊或误诊,但是可伴有心电图的变化。糖尿病自主神经病变的发生与年龄及糖尿病的类型无关,新近诊断的年轻1型糖尿病患者和年长的2型糖尿病患者均可以发生,血糖控制不良是发病的重要因素,而强化治疗可能延缓自主神经病变的发生与发展,但是与交感神经系统功能障碍的有关症状,例如直立性低血压等出现的相对较晚。心血管自主神经病变时由于无症状性心肌缺血及患者QT间期延长而容易引起致命性心律失常,所以患者的猝死增加。有研究提示,CAN增加了患者发生心肌梗死后的死亡率,糖尿病神经病变患者左心室功能障碍,特别是舒张功能障碍的发生率高。

其他因素

糖尿病患者伴有LDL结构基因突变者常见脂质代谢紊乱。脂蛋白基因的遗传变异和基因多态性与糖尿病患者血糖水平、血脂浓度以及血管并发症的发生率有一定的关系,但是其具体机制以及在糖尿病发生心血管并发症中的作用尚需进一步研究。血小板功能及凝血功能异常,纤溶功能障碍,血小板聚集增加;冠状动脉血流储备降低;由于餐后的高血糖抑制一氧化氮合成酶的功能,导致一氧化氮的产生减少,血管内皮对内皮依赖性的扩血管物质反应受损,内皮细胞分泌的黏附分子增加,单核细胞与淋巴细胞结合在内皮细胞层,炎症标记物C反应蛋白(CRP)与单核细胞的黏附与迁移,促进动脉硬化过程。胰岛素抵抗的增加,内皮素-1(ET-1)活性增高,增加氧化LDL-C的生成,同时增加其他内皮衍生的缩血管物质和血管收缩剂的产生,以上多个因素都可以成为冠状动脉粥样斑块发生变化变为不稳定的驱动因素,内皮细胞释放的细胞因子减少血管平滑肌细胞胶原的合成,同时增加基质蛋白酶的产生,使胶原分解,斑块纤维帽变薄,容易发生斑块破裂出血,触发血栓形成,最后导致冠脉事件发生。

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