老年人胰岛β细胞功能的变化特点

胰岛β细胞第Ⅰ时相胰岛素分泌无明显减退,但第Ⅱ时相胰岛素分泌的反应性和分泌水平明显下降,呈延迟型胰岛素分泌状态。

血清胰岛素原/真胰岛素比值(PI/I)增加 β细胞能够将胰岛素原转化为具有生物活性的胰岛素和C肽释放到血浆中,测定血浆中PI/I可以部分了解β细胞功能。PI/I比值升高是胰岛β细胞分泌功能下降的早期指标,可预测糖尿病的发生。

胰岛素清除能力下降,脉冲式胰岛素分泌受损 健康成年人基础胰岛素的分泌呈脉冲式,为有序、快速和小量地分泌胰岛素,每8~15分钟小幅脉冲分泌1次,60~140分钟大幅脉冲分泌1次。健康老年人基础胰岛素分泌节律紊乱,频率减少,脉冲幅度变小,老年人胰岛素储备能力下降。老年糖尿病患者表现为服糖后胰岛素分泌高峰延迟,分泌水平明显降低,精氨酸刺激后胰岛素分泌能力较年轻人下降大约48%。糖耐量正常的老年人胰岛β细胞对葡萄糖刺激后胰岛素分泌的敏感性明显下降,胰岛β细胞功能下降更加明显。老年人血浆胰岛素水平虽然高于年轻人,但葡萄糖清除能力比年轻人低,且与腹腔脂肪和血脂含量呈负相关,使餐后高血糖持续时间延长,糖毒性增加,诱导机体胰岛素抵抗,增加2型糖尿病和并发症发生的风险。

胰岛β细胞内电活动异常导致胰岛β细胞功能下降 随增龄β细胞膜上敏感的KATP通道敏感性下降,降低了胰岛β细胞内电活动,影响胰岛素分泌。增加了老年糖尿病的发病率。

老年人胰岛β细胞内胰岛素合成功能的变化

老年人β细胞内胰岛素合成能力逐渐下降,而这种功能下降可以独立于胰岛素抵抗而存在。老年人胰岛功能以第Ⅱ时相胰岛素分泌下降为特点,而第Ⅱ时相分泌水平是由胰岛素合成能力和膜转变融合速率决定,老年人胰岛素第Ⅱ分泌时相的衰退间接反映了胰岛素合成能力的减退。动物实验证实随增龄使胰岛β细胞内胰岛素合成和mRNA表达减少。

高血糖所致蛋白质糖基化、氧化及其抑制剂

一、晶状体蛋白糖化:随着年龄的增加,人晶状体蛋白的amadori产物也随之累积增加。在白内障形成过程中,无论有无2型糖尿病,晶状体蛋白的非酶糖化都是重要环节,而持续性高血糖会促进此过程。

二、胶原蛋白糖化:胶原蛋白是广泛存在于人体结缔组织、大小血管及全部基底膜的蛋白质。在人体老化过程中,在持续性高血糖影响下,胶原蛋白量有所减少,但胶原蛋白的非酶糖化则不断增加,使心血管、肺弹性降低,生理功能下降。毛细血管的基底膜,在持续性高血糖作用下不断增厚,甚至发生管腔阻塞,造成糖尿病性视网膜病变及肾脏病变。此外,除高血糖因素外,还有遗传因素。

三、蛋白质糖基化及氧化的抑制药物:实验表明阿司匹林对蛋白质的糖基化和氧化有抑制作用。其机制可能是它与葡萄糖竞争同一个赖氨酸的氨基,形成稳定的乙酰化合物,阻止了糖化反应的继续进行。其他药物还有布洛芬、谷胱甘肽、氨基胍等。如果有能阻止蛋白质非酶糖化而无副作用的药物,则大有利于预防糖尿病慢性并发症的发生,这也是我们医务工作者努力以求的。

近些年来发现在蛋白质及脂质被糖化的同时也被氧化。1994年Fu氏报告:在高血糖引起鼠尾肌腱胶原蛋白的糖化氧化及交联研究中发现螯合物(chelators)、硫氢基或巯基化合物(sulfhydryl compounds)、抗氧化剂(antioxidants)及氨基胍(aminoguanidine)等具有因葡萄糖引起的胶原蛋白糖化、氧化及交联的抑制作用。但从实验到临床还得做许多研究,故目前和将来都不能放松对血糖的良好控制。

醛糖还原酶及其抑制剂研究和争论

持续性高血糖使细胞外液葡萄糖浓度增高,促使细胞的多元醇通道活性增加。它是由一系列酶完成的,主要是醛糖还原酶,此酶存在于晶状体、视网膜、角膜、肾脏及神经髓鞘和其他组织内。醛糖还原酶使葡萄糖转化为山梨醇,山梨醇累积在这些组织就形成白内障、视网膜病变、肾脏病变及神经病变等。近年来,已有一些醛糖还原酶抑制剂应用于临床,治疗2型糖尿病患者周围神经病变,具有改善其功能的作用。

目前争论的焦点在于:在2型糖尿病并发症中起主导作用者是蛋白质的非酶糖基化?或氧化?还是山梨醇的聚积?由于葡萄糖并非醛糖还原酶敏感的酶作用底物,因此,只有在高血糖条件下使己糖激酶饱和,才能使醛糖还原酶活化从而使葡萄糖转化为山梨醇。如果能很好地控制高血糖,也就可能控制下一步变化。糖尿病控制和并发症研究(DCCT)已经证明在1型糖尿病患者,如果严格控制高血糖就可对糖尿病性视网膜病变、肾脏病变及神经病变起到很好的防治作用。英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)是针对新发2型糖尿病患者,强化血糖控制后,照样可减少糖尿病微血管并发症的发生与进展。由此可见,对于老年2型糖尿病患者强化血糖控制,也是相当重要的。

血脂异常

2型糖尿病患者合并血脂异常比1型糖尿病患者多见,尤其是在血糖控制欠佳的情况下,表现更为突出。糖尿病合并血脂异常的特点是血清甘油三酯(TG)和极低密度脂蛋白(VLDL)明显升高,总胆固醇(TC)和低密度-脂蛋白(LDL-C)有时升高或在正常范围,但小而密的LDL(sLDL)升高,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)下降。血清TG及VLDL与胰岛素抵抗呈正相关。血液中FFA越多,为肝脏提供了原料使其合成TG及VLDL就越多,当血液中TG和VLDL增多时,VLDL通过CETP的作用,可以与正常颗粒的LDL进行TG与CE脂质交换,使LDL内含有更多的TG,富含TG大的LDL在LPL或HL作用下进行脂解而导致LDL颗粒由大变小,即形成了sLDL。此时血清中TG、sLDL含量增多而HDL减少,是导致糖尿病大血管病变的脂类危险因素;再加上高血糖促使脂蛋白非酶糖化及氧化更可加速动脉粥样硬化的发生及进展。

老年2型糖尿病患者血液流变学改变

由于血脂、血糖升高以及相关凝血因子异常等的共同作用下,老年2型糖尿病患者血浆黏稠度和全血黏度均明显升高。结合高胰岛素血症、高血糖、高血压等共同促进糖尿病大血管病变,即动脉粥样硬化性疾病的发生,如冠心病、脑血管病、肢体血管病变等,重者可发生脑梗死、心肌梗死或下肢阻塞性血管病变,严重者也可危及到生命。

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