糖尿病酮症酸中毒(DKA)的病理生理

糖尿病酮症酸中毒发生的2大主要原因是:胰高血糖素(glucagon)水平升高和胰岛素水平降低。引起高血糖的5大激素的其他3种激素(糖皮质激素、儿茶酚胺、生长激素)则决定患者应激性高血糖和黎明现象高血糖的发生。

如果无呕吐、脱水、并发症,则糖尿病的糖尿病酮症酸中毒常不严重;门诊2型糖尿病常常仅有酮症,而无代谢性酸中毒。

糖尿病酮症酸中毒的血生化异常

血糖、血酮和酸中毒的关联性

①典型者,血糖>16. 7mmol/L(300mg/dl),多为16. 7~27. 8mmol/L(300~500mg/dl),出现明显尿酮和血酮体阳性以及相应程度的酸中毒。②偶可:严重酮尿和酸中毒,而血糖仅轻度升高在11. 1~22. 2mmol/L(200~400mg/dl)。③严重高血糖,而只是轻度酮血症和酸中毒。糖尿病酮症酸中毒时血糖可高过33. 3mmol/L(600mg/dl)甚至达>55. 6mmol/L (1000mg/dl),此时常伴随高渗状态。

关于酮体

因为难以定量测定β-羟丁酸和乙酰乙酸,临床上测定血、尿酮体的方法是血清稀释梯度,用Nitroprusside reaction试纸条(reagent strips:Ketostix)或粉、片剂测定酮体。需注意的是β-羟丁酸根本不与试剂反应,丙酮(acetone)与硝普盐(亚硝酸铁氰酸盐:Na或K)反应很弱。所以,可能出现酮酸中毒严重而硝普盐所示酮体不严重。只是乙酰乙酸与硝普盐起“强酮体反应”。糖尿病酮症酸中毒治疗期间,随访测定酮体时并不推荐硝普盐(硝基氢氰酸盐)方法。理由是:经治疗病情好转过程中,β-羟丁酸(BOHB)转变为乙酰乙酸,乙酰乙酸被硝基氢氰酸盐酮体测定法检测出强阳性酮体,误认为酮血症病情加重。新方法直接测定β-羟丁酸(BOHB),能够显示经治疗病情好转过程中酮血症减轻。药物含有巯基(硫氢基)者,例如卡托普利(甲巯丙脯酸),能够和硝基氢氰酸盐发生反应,给予酮症假阳性结果。

有下述现象要注意:①因为出现细胞内酸中毒,血中β-羟丁酸浓度常常远远高于乙酰乙酸,前者却不能被检测出酮体;②并存的乳酸性酸中毒,常常进一步使得乙酰乙酸血浓度降低,它所代表的酮症程度低,而酮酸总体所引起的代谢性酸中毒的程度严重。相反,一旦胰岛素治疗开始,尽管酸中毒逐步好转乃至纠正,但硝普盐反应法所测得的酮体常常持续阳性,给人以酮症持续多小时或几天的假象。其原因是:①相当量的β-羟丁酸(酮体反应阴性)转化为乙酰乙酸(酮体反应强阳性);②非酸的丙酮(酮体反应弱阳性)从体内清除缓慢。

小结:可以血气显示的酮症酸中毒严重,但血、尿的硝普盐法酮反应(主要是乙酰乙酸)轻微。或相反,于胰岛素治疗若干小时或几天内,酮体反应阳性持续存在,但血气的代谢酸中毒轻微或缺如。尿酮轻、中度阳性,也应查血气BE和HCO3-

一种现象叫做“无高血糖的酮酸中毒”(“ketoacidosis without hyperglycemia”),特点是:①血糖中等度升高,但酮症酸中毒明显,比如血糖13. 9~16. 7mmol/L(250~300mg/dl),但酮体持续上升。其原因是:血浆胰岛素浓度:10、20、30μU/ml分别抑制糖原分解、糖异生、脂肪分解(生酮),在血胰岛素浓度较低时可阻止血糖升高,但却不能抑制脂肪分解和酮体生成。②若供给更多的主食糖或静脉点滴(静滴)糖,以便升高血胰岛素浓度达到抑酮浓度(30μU/ml),则有利于纠正酮症。主食应大于150g/d。单纯静滴糖者,每小时应达5~12. 5g(选定某滴速不变),另一通道静滴短效胰岛素3~7U/h,调节胰岛素滴速使血糖在11. 1mmol/L(200mg/dl)左右,便于防止血糖过高和过低:这是“双通道糖和胰岛素静滴消酮法”。

糖尿病酮症酸中毒期间其他生化异常

  1. 血钠降低,一般<135mmol/L,血钠可以正常,偶可>145mmol/ L。校正血清钠水平的方法是:血糖超过5. 6mmol/ L者,每超过5. 6mmol/L血糖,应该增加血清Na 1. 6mmol/L。
  2. 因脱水而发生肾前性氮质血症,糖尿病酮症酸中毒治愈后则恢复正常。
  3. 血淀粉酶升高。16%~25%糖尿病酮症酸中毒患者出现血淀粉酶升高,原因包括pH降低、渗透压升高、脂肪分解酶升高。该淀粉酶常常来自腮腺、而非胰腺,可误诊为胰腺炎。
  4. 糖尿病酮症酸中毒就诊时的血钾、磷、镁浓度可正常、升高或降低;但总体血清钾、磷和镁均由于渗透性利尿所致明显缺失,只有经治疗而纠正脱水后才能发现缺钾、缺磷和缺镁。
  5. 血浆渗透压可达330mOsm/ L。

血液学异常

一、白细胞升高 尽管无感染,可以有白细胞增高伴中性粒细胞升高。这使对是否选用抗感染治疗发生疑问。糖尿病患者易发生感染,而感染升高白细胞和酮症酸中毒升高白细胞有时甚难区别。此时,仍宜结合临床选用抗生素,尤其是不经肾排出的青霉素和哌拉西林钠可用于肾功能受损者。糖尿病酮症酸中毒 和HHS期间均可出现白细胞升高,大于25 000/ μL者,提示并发感染。糖尿病酮症酸中毒和HHS以及胰岛素诱发的低血糖期间,也可出现白细胞升高。这些是急性应激反应性白细胞升高,来源于应激期间出现的血清儿茶酚胺、糖皮质激素、促炎症细胞因子(如TNF-α)等的升高。酮症酸中毒可能引起短时间的低热(<38℃),当酮症酸中毒纠正后则低热消失,低热并不一定提示感染。

二、弥漫性血管内凝血很少见,发生原因常为感染、酸中毒、缺氧。临床可表现为出血,肾、肺微血栓所致的肾衰竭和呼吸窘迫综合征。

三、深部静脉血栓形成见于下肢静脉、脑动脉均可发生血栓形成(脑血栓)。静脉血栓脱落可引起动脉栓塞。血栓形成的原因是:脱水所致血液浓缩,凝血倾向增高。业已证明糖尿病酮症酸中毒病程中存在血清水平明显升高的促炎症细胞因子、脂质过氧化标记物、促凝血因子(纤溶酶原激活物抑制剂:PAI-1等)和C反应蛋白等;这些均与高血糖危象(糖尿病酮症酸中毒,HHS)期间血栓形成倾向升高相关,也均于胰岛素治疗和纠正脱水后恢复正常。

心脏、血管和肾脏

心脏

糖尿病酮症酸中毒就诊时的改变:

  1. 心率:即便脱水严重,心率可以正常,约80/分;一旦血压<90/60mmHg呈休克时,心率可达100~120次/分。经合理补液血压恢复正常后可在短时间维持心率110次/分左右,并可在约24小时后心率恢复正常。
  2. 心律:糖尿病酮症酸中毒患者的水、电解质及pH严重紊乱者,可诱发心律失常(尤其原来有心脏病者)。但糖尿病酮症酸中毒就诊时血钾可以无严重紊乱,因此常不诱发心律失常。
  3. 儿茶酚胺的受体效应:糖尿病酮症酸中毒就诊时血中交感胺浓度升高,受体效应见于血管收缩者表现为血容量虽不足但血压暂时尚不见休克;受体效应见于心脏刺激者,开始可无心率加快,以后在血压进一步下降等条件时可表现为心率达110~120次/分。
  4. 补液过多过快诱发心力衰竭:原来有基础心脏病者,尤其老年人原有高血压、冠心病、糖尿病性心脏病(冠状动脉或心肌微血管病),一旦补液过多过快,可导致心力衰竭。
  5. 成人呼吸窘迫综合征:糖尿病酮症酸中毒期间肺泡毛细血管和其他部位毛细血管通透性升高。浆液的漏出倾向在重叠出现肺炎、输液过多过快、氧中毒等时,可能并无左心衰发生,而胸片呈现成人呼吸窘迫综合征(ARDS)的肺泡性水肿征象,以及临床呈现成人呼吸窘迫综合征表现。应用治疗左心衰的强心、利尿、扩血管等方法来治疗ARDS效果不好时,需上呼吸机和其他治疗。

血管

一、动脉血压:脱水严重以致血容量不足、而代偿适应性细胞内液和细胞间液调节能力以及血管收缩能力不能充分代偿时,则出现低血压或休克。治疗原则是纠正血容量不足,严重休克危及生命器官灌注者,临时应急措施是输血浆和应用血管活性药(dopamine为主,辅以aramine)。

二、血栓形成和弥漫性血管内凝血:深静脉(下肢深静脉等)、器官内动脉(脑内动脉等)可出现血栓形成。感染、休克、酸中毒、缺氧等可诱发微血管的弥漫性血管内凝血。以上凝血与血栓形成倾向,似源于脱水时血浓缩、高血糖时血黏度升高、凝血倾向增高。血栓栓子脱落可引起肺栓塞。高血糖危象和血栓形成之所以相关,在于脂质过氧化标记物、促凝血因子(纤溶酶原激活物抑制剂:PAI-1)和C反应蛋白水平升高,均于胰岛素治疗和纠正脱水后恢复正常。

三、微血管通透性增强:表现于面或睑者呈现轻度水肿,和唇、舌干燥所代表的脱水未纠正呈明显反差。表现于肺泡毛细血管者,开始不能发现,一旦叠加流体静压上升(输液相对多、快)、胶体渗透压降低、其他损害微血管壁因素(肺炎,氧中毒等)等,则可出现ARDS。

四、脑水肿:包括脑主质细胞和间质细胞内水肿、脑脊液压力升高。机制是:血脑屏障作用阻碍了糖、钠等物质在脑组织和脑血管之间的快速平衡。微血管的管壁及其周围的神经胶质膜共同构成的血脑屏障(blood-brain barrier)对于血管内和血管外物质平衡的屏障作用,表现为葡萄糖、钠等物质在脑血管内和血管外之间平衡缓慢。如果脑内微血管(包括直径大约10μm的毛细血管、直径大约100~300μm的微动脉和微静脉)循环中血糖浓度下降过快(胰岛素剂量过大、输注过快)、血钠浓度下降过快(应用低渗NaCl快速输注)等,则葡萄糖或者钠在脑的血管内外来不及平衡,以致脑主质细胞、间质细胞和脑脊液内的糖、钠的浓度高于血管内,形成脑血管外脑组织渗透压高于脑血管内渗透压。结果是脑内微循环血管内的水进入脑细胞和脑脊液内,引起脑主质和间质细胞以及脑脊液的水量增加,即“脑水肿”和颅内压力升高。预防:降血糖过程中维持血糖在250mg/dl左右、并持续若干小时(儿童需持续24小时以上),注意不要使血钠下降太快(慎用或不用低渗溶液,如0. 45%NaCl)。

肾脏

宜尽早发现急性肾衰竭所致少尿、无尿。凡少尿或不能自主排尿者,尽管并非昏迷、嗜睡或昏睡能被叫醒患者,如果不能自主排尿,宜及时下导尿管,定时记尿量。一则可依少尿无尿及早诊断肾衰竭,二则参考尿量来决定输液的速度和入量,三则定时测定尿酮、尿糖。糖尿病酮症酸中毒就诊时发生急性肾衰竭的原因:

  1. 糖尿病酮症酸中毒发生前,原已患有肾盂肾炎(尤其女性)、肾动脉硬化(高血压,老年人)、糖尿病肾病(长期蛋白尿);
  2. 糖尿病酮症酸中毒就诊时脱水低血压所致肾前性肾功能损害(BUN上升比血肌酐上升严重);
  3. 入院后应用肾毒性药物(抗生素有肾毒性者,吲哚美辛退热者等)。

急性胃扩张

糖尿病酮症酸中毒损害胃黏膜,早期畏食、恶心、呕吐。后期发生胃扩张时呕吐严重,中上腹膨胀,需插胃管与补液。

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