糖尿病酮症酸中毒(DKA)病因与发病机制

糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)是由于胰岛素不足和升糖激素不适当升高引起的糖、脂肪、蛋白质和水盐与酸碱代谢严重紊乱综合征。DKA的发生与糖尿病类型有关,1型糖尿病(T1DM)有发生DKA的倾向,有的T1DM患者以DKA为首发表现;T2DM患者亦可被某些诱因诱发DKA。常见的诱因有急性感染、胰岛素不适当减量或突然中断治疗、饮食不当(过量或不足、食品过甜和酗酒等)、胃肠疾病(呕吐和腹泻等)、脑卒中、心肌梗死、创伤、手术、妊娠、分娩和精神刺激等。有时可无明显诱因,严重者有神志障碍,可因并发休克和急性肾衰竭等而导致死亡。

随着糖尿病防治水平的提高,DKA的总体发病率(total incidence)和发病密度(incidence density)逐年下降。根据医疗保险索赔的记录,台湾省DKA住院人数从1997年的6/1000人年下降到了2005年的5/1000人年,但是除了年龄是影响发病密度的重要因素外,≤35岁的年轻女性因DKA而住院者反而增加,其原因可能主要与DKA的预防不力有关。

DKA的发病机制主要涉及两个方面。一是胰岛素绝对缺乏(T2DM发生DKA时与T1DM一样)。有人检测T2DM 和T1DM患者发生DKA时的血清C肽,均为不可检出;二是拮抗胰岛素的升糖激素(如胰高血糖素、GH和皮质醇等)分泌增多。任何诱因均可使此两种情况进一步加重。

1型糖尿病因严重胰岛素缺乏导致DKA

胰岛素缺乏是发生DKA的病因和发病基础。胰岛素缺乏时,伴随着胰高血糖素等升糖激素的不适当升高,葡萄糖对胰高血糖素分泌的抑制能力丧失,胰高血糖素对刺激(精氨酸和进食)的分泌反应增强,导致肝和肾葡萄糖生成增多和外周组织利用葡萄糖障碍,加剧血糖的进一步升高,并使肝脏的酮体生成旺盛,出现酮症或酮症酸中毒。除了胰高血糖素外,升高血糖的激素还包括儿茶酚胺、糖皮质激素和生长激素等,这些升糖激素在DKA的发生中起了重要作用。

T1DM和T2DM均可发生DKA,但T1DM比T2DM常见。近年来的研究及临床观察发现,成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)可能以酮症起病。但T1DM和T2DM导致胰岛素缺乏的原因有所不同。T1DM本身即有胰岛素绝对缺乏,依赖胰岛素而生存,中断胰岛素治疗、胰岛素泵使用不当、胰岛素泵发生障碍而“停止”胰岛素治疗或加上诱发因素都可诱发DKA,严重患者可在无任何诱因的情况下发生DKA。

2型糖尿病因急性应激诱发DKA

通常情况下,T2DM的胰岛素分泌为相对不足,一般不会发生自发性DKA。T2DM患者发生DKA时均存在1个或多个诱因,如严重外伤、手术、卒中、心肌梗死、器官移植和血液透析等,有时是因为使用了抑制胰岛素分泌或拮抗胰岛素作用的药物所致,如糖皮质激素、生长激素、二氮嗪、苯妥英钠、肾上腺素、氢氯噻嗪或奥曲肽等。

其他原因引起或诱发DKA

引起DKA的其他原因均属少见。糖尿病与非糖尿病均可发生酮症酸中毒,但糖尿病患者发生的酮症酸中毒(即DKA)往往更严重。

  1. 酮症倾向性糖尿病:酮症倾向性糖尿病 (ketosisprone diabetes,KPD)患者DKA发作时没有明确的诱因,主要见于T1DM。
  2. 糖尿病酒精性酮症酸中毒:糖尿病患者饮用过量酒精而引起酒精性酮症酸中毒(alcoholic ketoacidosis),伴或不伴DKA;而非糖尿病者亦可因饮酒过量而引起酒精性酮症酸中毒。因此,单纯的酒精性酮症酸中毒应与糖尿病患者的DKA鉴别,因为前者只需要补液即可,一般不必补充胰岛素。
  3. 月经相关性DKA:女性T1DM患者在每次月经期发生DKA和高血糖危象(1965~2007年间大致有7例报道),DKA发作与月经周期一致而无诱发DKA的其他因素存在(月经性DKA/高血糖症,catamenial DKA/hyperglycemia)。
  4. 药物所致的代谢性酸中毒(drug-induced metabolicacidosis):可危及生命。引起代谢性酸中毒的药物很多,如抗病毒制剂和双胍类等。根据酸中毒的病理生理特征,一般可分为以下几种类型:①肾脏排H+障碍,如Ⅰ型与Ⅳ型肾小管酸中毒;②H+的负荷增加,如酸性药物和静脉营养支持治疗等;③丢失过多,如药物所致的严重呕吐与Ⅱ型肾小管性酸中毒等。药物所致的代谢性酸中毒的病因诊断主要依赖于药物摄入史,一般可根据动脉血气分析、血清阴离子隙(serum anion gap)和血清渗透隙(serum osmolar gap)等确定诊断。
  5. 恶性生长抑素瘤(malignant somatostatinoma):罕见,患者因大量分泌生长抑素而出现抑制综合征(inhibitory syndrome),表现为酮症酸中毒、低胃酸症(hypochlorhydria)、胆石症、脂肪泻、贫血和消瘦,酮症酸中毒的发生与肿瘤分泌大分子生长抑素有关。

过度脂肪分解导致酮体堆积和代谢性酸中毒

由于脂肪动员和分解加速,血液和肝脏中的非酯化脂肪酸(游离脂肪酸,free fatty acid,FFA)增加。在胰岛素绝对缺乏的情况下,FFA在肝内重新酯化受阻而不能合成三酰甘油(甘油三酯,triglyceride,TG);同时由于糖的氧化受阻,FFA的氧化障碍而不能被机体利用;因此,大量FFA转变为酮体。DKA时,酮体被组织利用减少,肾脏因失水而使酮体排出困难,从而造成酮体在体内堆积。含产酮氨基酸的蛋白质分解也增加酮体的产生。血酮升高(酮血症)和尿酮排出增多(酮尿)统称为酮症(ketosis)。酮体中的乙酰乙酸(acetoacetate,AcAc)和β-羟丁酸(β-hydroxybutyric acid,OHB)属有机酸性化合物,在机体代偿过程中消耗体内的碱储备。

早期由于组织利用及体液缓冲系统和肺与肾的调节,pH可保持正常;当代谢紊乱进一步加重,血酮浓度继续升高并超过机体的代偿能力时,血pH降低,出现失代偿性酮症酸中毒(decompensated ketoacidosis);当pH<7.0时,可致呼吸中枢麻痹和严重肌无力,甚至死亡。另一方面,酸中毒时,血pH下降使血红蛋白与氧亲和力降低(Bohr效应),可使组织缺氧得到部分改善。如治疗时过快提高血pH,反而加重组织缺氧,诱发脑水肿和中枢神经功能障碍,称为酮症酸中毒昏迷(ketoacidosis coma)。所有以上因素均加重酮症。当酮体在体内堆积过多,血中存在的缓冲系统不能使其中和,则出现酸中毒和水、电解质代谢紊乱。

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