高血糖高渗状态的病理生理

高血糖基本原理是肝糖异生过多,肌肉、脂肪等外周组织的糖利用过少,形成血糖过高和渗透性利尿。血容量明显不足,伴老年人的口渴中枢不敏感所致摄入不足,使脱水更严重。高血糖高渗状态的诱因:多为感染尤其是肺部感染、尿路感染、脓肿、胃肠炎、败血症等,约占2/3。以前不知道有糖尿病而延误治疗、老年人因别的病,如心肌梗死、脑卒中等,加重糖尿病而住院者占约1/3。少数病例找不到糖尿病非酮症高渗综合征诱因。往往是老年患者,单独居住或家属未能及时送患者就医者易发生糖尿病非酮症高渗综合征。

高渗的病理生理

正常时体液中溶质和水相平衡,变异范围甚小,渗透压正常。此时,细胞内液和细胞外液的渗透压相等,跨细胞膜的水流出量等于水流入量,故跨膜的水净流量(net water flux)为零。体液的渗透性物质中,有临床意义者,包括:①能自由通过细胞膜、自由进出细胞的物质如尿素和乙醇;②相对不渗透的物质,如葡萄糖(在缺乏胰岛素时)钠、钾、和甘露醇。正常时细胞内和细胞外的渗透压相等。如果向细胞外液加入大量能自由渗透的分子(如尿素),由于它能自由地进出细胞,血清渗透压虽然上升,但细胞膜两侧的细胞内、外液的渗透压相等。跨膜渗透压梯度(osmotic gradient across the cell membrane)为零,不存在水流入细胞或流出细胞的失衡。因此,所形成的血清高渗透压并不会引起细胞内的容积(intracellular volume)的改变(脑细胞内容积也正常不变),也不会引起脑功能状态的改变。

临床计算的血清有效渗透压(effective osmolarity)或血清张力(tonicity)比总渗透压(下表)的临床意义大。

总渗透压和有效渗透压的计算

总渗透压和有效渗透压的计算

注:尿素自由通过细胞膜,不影响有效渗透压。因此对糖尿病非酮高渗综合征病例不计算尿素的渗透压。有效渗透压正常值为275~295mOsm/L(<320mOsm/L的患者不出现意识障碍),比总渗透压低约5mOsm/L。Na和K:mmol/L,糖和BUN:mg/dl。

有效血清渗透压决定细胞外液和细胞内液之间水的净流动量(the net flux of water)。如果向细胞外液加入大量不渗透分子,比如葡萄糖,它们不能像尿素那样自由进出细胞,潴留在细胞外液的葡萄糖使有效渗透压增加。细胞外液有效渗透压的上升引起水从细胞内流到细胞外(下图),细胞内容积变小,细胞皱缩。脑细胞脱水皱缩后,出现脑功能状态的异常。

下图显示:细胞外液丢失低渗液体(比如糖尿病的渗透性利尿),血渗透压升高,并使细胞内的水流出到细胞外液。此时细胞内液和细胞外液均丢失水分。最终达到渗透压平衡时,各自丢失水分的量符合各自占总体水的比例。举例说,人体细胞外液约占14L,细胞内液占28L,为1∶2的比例。若总体丢失1L水分,667ml来自细胞内液,333ml来自细胞外液,其结果是细胞内、外液渗透压相等,不再有跨细胞膜的水转移净差(the net flux of water across the cell membrane)。血清有效渗透压升高决定脑功能状态的异常。肾功能不全时血尿素氮升高,使血清总渗透压上升,但有效渗透压并不上升。因此,它并不影响脑功能状态。如果有效血清渗透压上升,则常常出现中枢神经异常状态。

糖尿病患者血清高渗的形成

糖尿病高渗的液体平衡

A.正常血糖和细胞内、外液体平衡;B.早期:渗透性利尿所致细胞外液高渗,引起细胞内液自动向细胞外液转移,主要是细胞内脱水;C.晚期:持续的渗透性利尿引起细胞内、外液二者均脱水,高渗,血容量不足和细胞皱缩(引自McCurdy DK)

血糖控制差者,存在两个原因所致有效血渗透压升高:①血中不能渗透的溶质葡萄糖过高;②尿出糖丢失水,这种渗透性利尿是低张性的。

如上图示:血清高渗时,细胞内、外液均丢失。但在早期,细胞内液丢失的比例更大。细胞外液容量之所以相对接近正常,是由细胞外液高血糖维持。这有助于严重脱水期生命器官的有效灌注。如果此时给胰岛素降低血糖而不同时补液,则高血糖保护细胞外液容量的效应丧失,水分向细胞内流动,致使细胞外和血管内容积减少,且得不到输液的补偿,久之则出现低血压和休克。所以这种患者应用胰岛素等药降血糖时,应该同时补充液体。

一、临床血清有效渗透压升高的原因分析

1)单纯失水(free water loss):见于尿崩症,甚少出现血容量降低的临床表现,原因是所丢失的水仅仅1/12来自血管的容积。

2)单纯获取溶质(pure solute gain):可见于心脏复苏时所用高张NaHCO3、腹膜透析、高蛋白鼻饲等。

3)混合性血液有效渗透压升高(血液高张):糖尿病患者出现的糖尿病非酮高渗综合征,是最常见的混合性血液高张。单纯血糖高不会引起有临床意义的血液高张,原因是血糖每升高90mg/ dl,血渗只增高5个mOsm/L。但血钠每升高一个mmol/L,则引起2个mOsm/L的升高(第二个mOsm/L来源于相应的阴离子)。血糖高达600mg/ dl,只增加33mOsm/L到总血渗透压中。因此,仅高血糖不可能引起有临床意义的高血渗。要引起高血渗,血糖应明显高于600mg/dl,或伴高血钠。

二、不脱水的正常成人血糖浓度(也就是肾小管液的糖浓度)达到约180mg/dl(10mmol/L)以上时,肾小管液中不被吸收的葡萄糖表现为尿糖,才引起低张性渗透性利尿。所生成的尿液是低张的:仅含有50~70mmol/L钠,远低于血清钠(135~145mmol/L);尿中钙、磷、镁、尿素和尿酸等含量增高,不能平衡尿钠低。渗透性利尿的尿液为低渗,对应的血清为高渗。

三、继续丢失钠和水引起血容量收缩,葡萄糖的滤过量减少,血糖进一步升高,最终发生糖尿病非酮高渗综合征。在年轻的糖尿病患者,由于口渴中枢敏感、及时饮水,能维持正常血容量和肾小球滤过率,尿糖排出使血糖不致太高。因此,年轻人血糖达到约300mg/dl的峰值后,逐渐进入新的稳定状态。老年人肾小球滤过率下降,肾小管的葡萄糖重吸收阈值升高。因此,老年糖尿病患者血糖需更高才开始出现渗透性利尿。

不出现酮症酸中毒的病理生理

1.糖尿病非酮症高渗综合征患者肝内胰岛素浓度大于糖尿病酮酸中毒患者;相对多的内源性胰岛素储备能抑制脂肪分解。

2.血液高渗可抑制脂肪溶解。因此,缺乏足够游离脂肪酸在肝内形成酮体。

3.胰岛素拮抗激素,如生长素、胰高血糖素、肾上腺素和皮质醇水平虽也升高,但低于糖尿病酮酸中毒患者。糖尿病酮酸中毒患者胰高血糖素/胰岛素比值更高,导致糖尿病酮酸中毒患者酮症发生;而糖尿病非酮症高渗综合征患者胰岛素/胰高血糖素比值更高,导致糖尿病非酮症高渗综合征患者不发生酮症。糖尿病非酮症高渗综合征和糖尿病酮症酸中毒这两种病互相重叠,临床上可见糖尿病非酮症高渗综合征和糖尿病酮酸中毒的混合型,可达5%~15%。

糖尿病非酮症高渗综合征的特点

有脱水、严重高血糖和高血渗。脱水包括血容量不足和脱水。脑细胞脱水引起脑功能状态异常。高血渗状态能抑制脂肪溶解,只是动物试验证实,并不能在人体应用,原因是糖尿病酮酸中毒患者和糖尿病非酮症高渗综合征患者的血游离脂肪酸浓度相似,提示这两种病态时脂肪溶解速率相似。在人体已证实,严重高血糖状态下葡萄糖利用减少。老年糖尿病患者不能发觉口渴和对饮料的需要,最常见到的是血渗越来越高,呈恶性循环,甚至摄入高糖饮料。肝脏加速输出葡萄糖,可超过1kg/d,使高血糖更严重。肾小球滤过率减少,一则由于高龄,二则由于脱水。高血糖引起渗透性利尿,结果是血容量不足,表现为心动过速和低血压。糖尿病非酮症高渗综合征发病期间,在尿中丢失的不仅是糖,还有大量电解质丢失,如:钠(7mg/kg)、氯(5mmol/kg)、钾(10mmol/kg)、磷(70~140mmol)、钙(50~100mEq)和镁(50~100mEq)。122例糖尿病酮酸中毒患者的脑功能状态和血液平均有效渗透压呈正相关,资料整理见下表。

有效血渗透压和脑功能状态的关系

有效血渗透压和脑功能状态的关系

比较糖尿病酮酸中毒有昏迷和无昏迷患者资料发现,昏迷患者为:老年人,高血糖程度更重,脱水程度更重(血尿素氮更高,血压更低),血渗透压更高。昏迷组与不昏迷组之间,在血pH、酮体程度、血皮质醇水平、胰高血糖素血水平等方面并无显著区别。

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