老年人糖尿病的病因学特点

老年糖尿病大多数为2型糖尿病,极少数为1型糖尿病。2型糖尿病系多基因遗传性疾病,多个基因的微效累积作用,再加上后天发病因素,即可使2型糖尿病发病。

遗传基因

我国学者研究结果表明,中国人糖尿病遗传方式以多基因遗传为主。项坤三等基于多基因-多因子病理论,采用大样本、多个群体关联联合研究途径,对485例上海市和美国旧金山的华人中6个基因(或基因区)的限制性内切酶段长度多态性(RFLP)与2型糖尿病的关联情况研究发现,胰岛素受体基因、载脂蛋白B(ApoB)基因、载脂蛋白A1(ApoA1)基因与华人2型糖尿病发病有一定关联,其中胰岛素受体基因改变是2型糖尿病产生胰岛素抵抗、胰岛素相对不足的重要原因;2型糖尿病本身即可伴脂质代谢紊乱,也可能与相关联的基因有关。进一步的研究可能会发现老年糖尿病及其并发症的更多有关基因。

环境因素

促使有遗传倾向的老年人发生2型糖尿病的后天发病因素很多,兹列举其中重要者如下(下图)。

 2型糖尿病产生的示意图(根据Jack L/ /Joslin’s Diabetes,1994;户道一之/ /春日雅人,清野谷.糖尿病的临床,1995)

2型糖尿病产生的示意图(根据Jack L/ /Joslin’s Diabetes,1994;户道一之/ /春日雅人,清野谷.糖尿病的临床,1995)

胰岛素抵抗常见

胰岛素抵抗在老年人中较为常见。产生胰岛素抵抗的原因有以下几方面:

1)体力活动减少:随增龄而活动减少,能导致胰岛素敏感性下降,肌肉的失用性萎缩,又会导致其摄取葡萄糖的能力降低。

2)饮食结构不合理:食物中饱和脂肪酸的增多、膳食纤维摄入不足(食品太精、太细)及某些微量元素长期的缺乏,会导致胰岛素敏感性下降,并降低葡萄糖耐量。

3)有肥胖倾向或肥胖,尤其是中心型肥胖患者,体内脂肪绝对量增多,即使尚未达肥胖,在组织成分的构成上脂肪比例也明显增加,如25岁时脂肪量约占机体总组织成分的20%,75岁时可增加至36%。中心型肥胖系指网膜及肠系膜等内脏脂肪细胞增大、门脉中游离脂肪酸(FFA)浓度增高,导致VLDL及LDL生成增多、肝糖输出增多、肝细胞膜上胰岛素受体数目减少及活性减低,受体的酪氨酸激酶活性也降低,可能还有受体后缺陷,再加上周围组织的同样变化,就构成了胰岛素抵抗。此时胰岛素的生物效应明显降低,出现代偿性高胰岛素血症。久而久之,便可导致胰岛β细胞功能减退。由此可见,FFA能在肝脏和肌肉组织中,抑制由胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用,促进肝糖异生,还可引起胰岛β细胞中脂质堆积,而影响胰岛素的分泌,最终导致糖代谢异常,使血糖升高。

4)除了血液循环中FFA外,瘦素(leptin)、胰淀素(amylin)、脂源性肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等,均对胰岛素抵抗的产生起重要作用。瘦素可促进脂肪分解,产生大量FFA,并能强而特异地削弱胰岛素的代谢作用。胰淀素能抑制胰岛素分泌,与糖负荷后血糖下降的延迟有关。TNF-α能诱导胰岛素受体底物-1(IRS-1)的丝氨酸磷酸化,并使之成为胰岛素受体酪氨酸激酶的抑制剂,抑制胰岛素受体活化。对脂肪细胞中葡萄糖运载体-4 (GLUT-4)有下调作用,抑制胰岛素依赖性葡萄糖转运;另外,TNF-α可促进脂肪分解释放FFA,并能升高循环中多种升糖激素(如胰高血糖素、儿茶酚胺、皮质醇等)。胰岛素抵抗可能是肥胖型老年糖尿病的主要致病因素。

5)老年人的胰岛素受体、葡萄糖感受器和胰岛素调节反馈机制均发生变化。

6)胰岛淀粉样蛋白沉积导致胰岛β细胞功能减退。老年2型糖尿病患者胰岛可有80%以上产生淀粉样变,重度2型糖尿病患者可能有90%的胰岛空间被淀粉样沉积物所占据,造成损害并取代β细胞,而血糖正常的老年人胰岛淀粉样变仅占10%左右。2型糖尿病患者胰岛淀粉样物沉积,促使胰岛β细胞明显减少导致功能减退,而α细胞相对增多,使血糖进一步升高,最终必须用外源胰岛素来补充。从胰岛淀粉样沉积物中,已分离纯化出具有37个氨基酸的胰岛淀粉样蛋白多肽(islet amyloid polypetide;IAPP),也称胰淀素(amylin),已明确IAPP是胰岛β细胞激素。在葡萄糖和其他促泌因素作用下和胰岛素一同释放。血液循环中胰淀素达到一定水平时可抑制胰岛素从β细胞中释放,从而使糖耐量下降。在得到良好代谢控制的2型糖尿病患者,IAPP浓度并不增高。由于此种多肽还需要能下降调节胰岛素刺激的糖原合成速率和骨骼肌细胞的葡萄糖处理速率,故在2型糖尿病患者的胰岛素抵抗中也具特殊作用。

由于肥胖尤其是中心型肥胖可导致胰岛素抵抗,长期胰岛素抵抗在同一个体可发生一系列的病理生理异常改变而出现代谢综合征。国际上对代谢综合征目前尚没有统一的诊断标准,但各个国家、医疗结构或组织制订了各自的代谢综合征工作定义(详见代谢综合征章节)。

胰岛β细胞代偿功能缺陷

胰岛素抵抗并不一定都发展为糖尿病,老年糖尿病的发生还与胰岛β细胞功能衰竭有关。血中胰岛素原水平以及胰岛素原/胰岛素比值的升高是胰岛β细胞功能衰竭的早期标志,此时胰岛素的早期分泌相和迟发分泌相均有降低。在糖尿病前期老年患者胰岛素原不适当分泌增高,在饮食或葡萄糖负荷后的血液中,老年人胰岛素原比青年人增多。人胰岛素原的抑制肝糖产生和释放作用只有胰岛素的1/10。老年2型糖尿病中导致胰岛β细胞功能失代偿的原因可能有:①随着增龄体内核酸物质损害增加而修复功能降低,导致胰岛β细胞凋亡增加;②慢性高血糖对胰岛β细胞的糖毒性作用诱发功能减退;③老年2型糖尿病患者胰腺组织中胰淀素含量显著升高,损害胰岛β细胞的胰岛素分泌功能。胰岛β细胞功能不全在老年糖尿病发病及发展过程中起到决定驱动作用。

环境因素的影响

不健康的生活方式对老年糖代谢的影响不容忽视。高糖、高热量饮食和体力活动减少,导致的超重和肥胖,是老年人易患糖尿病的重要原因。

此外,老年人因体力逐渐衰退、经济来源减少、生活质量下降而产生的心理压力,在老年糖尿病的发生与发展中也起到一定作用。

药物的影响

老年人因多种慢性疾病共存,服用多种药物,可能损害机体内糖的内环境稳态而诱发糖尿病。可引起高血糖的药物包括某些β受体阻滞剂、噻嗪类利尿药、皮质类固醇、烟酸、喷他脒、蛋白酶抑制药(protease in-hibitors,PLs)或非典型抗精神病药。在大多数病例,发生高血糖的机制尚未充分了解,但对每一类药物已提出几种可能的学说。

总之,老年糖尿病大多是在多基因遗传基础上,各种后天环境因素共同作用累积的结果。在糖尿病前期,老年人胰岛素分泌方式和水平已经存在明显异常,β细胞出现了形态和功能的变化,而机体胰岛素抵抗又加重了β细胞的负担;随着年龄的增加,机体对于糖、脂毒性的敏感性不断增加,而β细胞对于胰岛素抵抗的代偿能力逐渐下降,这些因素都是老年糖尿病高发的病理基础。老年人2型糖尿病发生机制及程序可概括如下:具有胰岛素抵抗及(或)胰岛β细胞功能不全的遗传基础,再加上年龄增加,相对过食、缺乏活动所致肥胖(特别是向心型肥胖)或体内脂肪相对增多等后天环境多因素的累积作用,就会引发血液中葡萄糖的轻度升高,而慢性持续性高血糖的毒性作用,进一步引发并加重胰岛素抵抗及(或)胰岛β细胞功能不全,乃引起2型糖尿病及各种并发症。一般来说,中心型肥胖的老年人,腹内脂肪增多,以胰岛素抵抗为主(空腹及糖负荷后胰岛素和C肽分泌增加),也存在胰岛β细胞功能缺陷;而非肥胖者则主要为胰岛β细胞功能缺陷,当然也存在胰岛素抵抗。

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