长期高血糖是微血管病变发生的中心环节,其发病机制涉及以下几个方面。

高血糖和糖化终末产物引起低度炎症和血管病变

糖尿病时,机体蛋白可发生糖基化。葡萄糖分子的羧基与蛋白质的氨基结合生成醛亚胺,醛亚胺再发生结构重排,形成稳定的酮胺化合物,后者的分子逐渐增大和堆积,相互交联形成复杂的终末糖化产物(advanced glycosylation end products,AGEs)。AGEs在微血管病变的早期即显著升高。各种蛋白质非酶促糖基化及其终产物的积聚导致血浆和组织蛋白结构和功能受损;AGEs通过与AGEs受体(RAGE)结合后发挥作用。RAGE广泛存在于肾细胞、视网膜毛细血管周细胞和内皮细胞上,是AGEs的信号传导受体;被激活的受体通过NF-kB使前炎性细胞因子表达增加,同时RAGE也可作为内皮细胞黏附受体而使白细胞聚集,直接产生炎症反应,增加内皮细胞的通透性。单核细胞一旦被激活,即产生一系列炎症介质,进一步吸引并激活其他细胞,引起血管壁病变。氧化应激造成AGEs堆积,后者与RAGE作用产生细胞内氧化应激炎性介质,进一步扩增氧化应激效应。因此,AGE/RAGE在心血管事件的发生和发展中起了不良代谢记忆效应(bad metabolic memory effects)。

多元醇代谢旁路和己糖胺途径导致微血管病变

神经、视网膜、晶状体和肾脏等组织的葡萄糖可不依赖胰岛素进入细胞内,经醛糖还原酶作用生成山梨醇,进一步转变为果糖。糖尿病时该旁路活跃,山梨醇和果糖堆积使细胞内渗透压升高(渗透学说);山梨醇和果糖抑制细胞对肌醇的摄取,使细胞内肌醇耗竭(肌醇耗竭学说)。己糖胺途径是葡萄糖代谢的主要途径之一。血糖升高时,该途径的活性增强,作为蛋白糖基化底物的尿苷-二磷酸-N-乙酰葡萄糖胺增多。后者又促进己糖胺途径的限速酶(葡萄糖胺-6-磷酸果糖-咪基转移酶)表达,并进一步激活己糖胺途径。该代谢过程导致内皮细胞一氧化氮合酶丝氨酸残基发生氧位糖基化,阻止其磷酸化可激活该酶。己糖胺途径激活还促进NF-κB的p65亚单位氧位糖基化,增加多种前炎症因子表达,促进PAI-1和TGF-α等的转录。

高血糖时,二酰甘油合成增加,在钙离子和磷脂的协同作用下,激活蛋白激酶C(PKC)。活化型PKC可磷酸化蛋白底物的丝氨酸和苏氨酸残基,调节蛋白质的功能,从而产生一系列生物学效应。激活的PKC促进多种细胞因子(如血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子)表达,促进新生血管形成,并使诱导型NO增多,损伤内皮细胞,抑制一氧化氮合酶,一氧化氮的舒血管功能受损。抑制Na/K-ATP酶活性,引起内皮细胞功能紊乱。PAI-1活性增加和浓度升高是形成高凝状态的重要原因,而血栓烷素A2(thromboxane A2,TXA2)、内皮素-1及血管紧张素-2增加可引起血管收缩。

血流动力学改变导致缺血缺氧和微血管病变

葡萄糖毒性作用使组织缺氧,血管阻力减低,血流增加,后者使毛细血管床流体静力压升高,大分子物质容易渗入血管壁及肾系膜细胞内,继而刺激系膜细胞增生,基膜合成加速,毛细血管通透性增加。上述机制均可导致组织缺血缺氧,共同参与微血管病变的发生与发展,但在糖尿病视网膜病和糖尿病肾病发病中的权重有所不同。糖尿病神经病的部分发生机制与此类似。

神经病变的发病机制与视网膜病变和肾脏病变有所不同

目前认为,糖尿病神经病的发病与高血糖、醛糖还原酶-多元醇-肌醇途径开放、蛋白糖基化异常、氧化应激、脂代谢异常和低血糖发作等因素相关。早期表现为神经纤维脱髓鞘、轴突变性以及Schwann细胞增生,轴突变性和髓鞘纤维消失,在髓鞘纤维变性的同时有再生神经丛,随着病变的进展,再生神经丛密度降低,提示为一种不恰当修复,此种现象尤其在T2DM中常见。有时,糖尿病神经病的临床资料和电生理检查提示为慢性炎症性脱髓鞘性多神经病变(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy,CIDP),其主要改变是炎性浸润、脱髓鞘和轴突丧失,与特发性CIDP很难鉴别。自主神经受累时,主要表现为内脏自主神经及交感神经节细胞变性。微血管病变主要表现为内皮细胞增生肥大、血管壁增厚、管腔变窄、透明变性、毛细血管数目减少和小血管闭塞。

醛糖还原酶活性增强致多元醇旁路代谢旺盛,细胞内山梨醇和果糖浓度增高及肌醇浓度降低是发生糖尿病神经病的重要机制;神经营养小血管动脉病变致局部供血不足可能是单一神经病变的主要病因。这些代谢紊乱可累及神经系统的任何部分,一般以周围多神经病变(peripheral polyneuropathy)最常见。

系统的医学参考与学习网站:天山医学院, 引用注明出处:https://www.tsu.tw/edu/4281.html