糖尿病性神经病的治疗

针对发病机制的治疗

临床上多发性或单神经病并不少见,很多疾病或药物,尤其是抗癌药很容易引起神经病变的发生,如Vit B12缺乏,甲状腺功能低下,尿毒症等。糖尿病患者可以伴有炎性脱鞘多神经病(CIDP)。这些都可以引起多神经病。因此,诊断糖尿病神经病变要谨慎,要除外其他原因引起的神经病变。因为有的治疗方法是不同的。糖尿病神经病变的发病机制还未完全清楚。有代谢机制、血管机制及自身免疫损伤等假说,都有一定的实验证据。目前对多发性神经病变及自主神经病变多倾向于综合机制引起。局灶性及多发性局灶性神经病变多倾向于血管机制及与神经对缩窄的易感性有关。不同类型的糖尿病神经病变其发病机制有所不同,因此需要不同的治疗方法。糖尿病神经病变与血糖的关系很复杂,有的糖尿病患者病情很轻即有明显的神经病变,有的血糖控制很差,却没有神经病变的证据或神经病变的症状很轻。但总的来讲年龄大的,血糖控制不好的,病程长的发生糖尿病神经病变的机会多。自然史也变异很大,如有的症状很重,经过若干个月好转了。有的神经病变症状轻微,但可持续数年不变。因此影响对疗效的判断。

高血糖的控制

总的来讲,糖尿病神经病变与高血糖有关,即使是短期出现的高血糖症,仍可使神经传导速度减慢。高血糖纠正及时,传导速度的减慢很快恢复,因此治疗糖尿病神经病变的基本原则是控制好高血糖症。有的糖尿病患者表面看来血糖控制良好,但实际上一日之间血糖波动仍较正常人为大。有人曾经试用胰岛素泵连续皮下给予胰岛素,发现可使运动神经传导速度和震动感觉阈得到改善,疼痛减轻。因此需要严格控制高血糖情况。

维生素

虽然维生素B1、B6等的缺乏,可发生神经病变,但糖尿病患者这些B族维生素或其有关代谢物的血浓度,或尿中排出量均未发现降低。试用维生素B1、B6及B12治疗均未发现对糖尿病性神经病变有效。因此,补充维生素用作治疗或预防均无根据。1976年有人发现维生素B12的衍生物甲基钴胺(methylcobalamine)可以通过甲基转送刺激施万细胞蛋白合成,动物实验发现可改进糖尿病鼠的神经传导速度。因此近年有人用于治疗糖尿病神经病变。甲基钴胺并不能减少神经组织中山梨醇的存积。其确实疗效尚有待于积累更多的资料。

中肌醇

由于发现实验动物患糖尿病时,多元醇通道活性增加,而导致神经的中肌醇减少。因此有些人试补充中肌醇以治疗糖尿病性神经病,剂量分别用500~2000mg,每日3次,疗效没有实验动物那样令人鼓舞,有待进一步探索。

醛糖还原酶抑制剂

糖尿病时由于肌醇通路活性增加,糖尿病患者和糖尿病动物的神经中山梨醇的存积增加。有人认为由于这些改变导致神经病变。因而研究以醛糖还原酶抑制剂(如sorbinil)治疗糖尿病性神经病变。多数报告虽有一定疗效,但改进是微小的。近年有几篇双盲对照的研究,其结果多数是否定的,或仅对早期病例有效。因此也有待于进一步确定。

血管扩张剂及改善微循环治疗

由于对神经血管效应的重视,血管扩张药用以治疗糖尿病神经病变得到广泛地研究。发现有不少药物对实验性糖尿病动物的NCV及神经血液循环均有所改善。如与ARI合用则效果更好。还有人用能改善血液流变学的药物己酮可可碱(pentoxifylline;trental)治疗糖尿病多发性神经病变的剧烈疼痛获得成功,但只是个例报告。

抗氧化剂

对实验性糖尿病动物予以抗氧化剂治疗可以防止神经功能异常的出现。有两组多中心的验证,一组静脉注射α-硫辛酸(α-lipoic acid;thioctic acid),剂量为600mg及1200mg。19天后症状评分比对照组下降。另一组口服α-硫辛酸每日800mg,4个月,心率变异性等四项参数中两项有所改善。

神经营养因子及其他

实验性糖尿病动物发现有神经生长因子(NGF)减少,导致逆行性轴索传送的NGF减少,影响对NGF依赖的感觉神经元的支持;NGF也影响神经肽的表达。予以外源性NGF可导致与剂量相关的水平增高。可以增加感觉神经传导速度。因此校正NGF的减少,也可能是糖尿病神经病变治疗的另一种策略。在此后较大规模的3期试验,治疗48周未得到预期的疗效。此外,目前此种治疗还是比较昂贵。

近年也有人用神经节苷脂治疗糖尿病性神经病变。对照研究发现对症状可有轻微改善,也有的研究报告无效。另外有个例报告神经节苷脂可导致急性炎性脱鞘性多发性神经病(GBS)。近年有人用血管紧张素转换酶抑制剂预防糖尿病性神经病,并取得一定成功,提供了线索。但可能还要更多的实验结果。

现将上述针对发病机制治疗的现况概括如下(下表):

基于目前被认可的糖尿病神经病的发病机制的治疗

基于目前被认可的糖尿病神经病的发病机制的治疗;AE,副作用;AGE,晚期糖基化终末产物;EFA,主要脂肪酸;LCFA,长链脂肪酸(引自:Diabetic neuropathies. A statement by American Diabetes Association. Diabetes care 2005,28:956-962)

AE,副作用;AGE,晚期糖基化终末产物;EFA,主要脂肪酸;LCFA,长链脂肪酸(引自:Diabetic neuropathies. A statement by American Diabetes Association. Diabetes care 2005,28:956-962)

症状性治疗

止痛药物:痛性糖尿病神经病变一般止痛药效果不好,而麻醉性止痛药虽有效但会上瘾,因此禁忌使用。对锐痛及闪痛以卡马西平(carbamazepine)和加巴喷丁(gabapentin)较有效,有人报告54例中40例有效,但对钝痛疗效并不显著。三环类抗忧郁药不论是否合用吩噻嗪类药物对慢性疼痛一般有效。常用的有阿米替林(amitriptyline)、丙米嗪(imipramine)等,剂量不一定大,晚上服用,有利于睡眠,但有较强的抗胆碱能副作用。如伴有忧郁时,大概需要服用数周,疼痛和忧郁才会缓解。也有人以美西律(mexiletine)治疗糖尿病性神经病变的慢性疼痛获得成功。对烧灼性疼痛,穿弹力袜也可能有助。有人用辣椒辣素霜(0. 075%capsaicin cream)局部外用于疼痛区域,每日涂抹4次,不论对疼痛强度或缓解率均比对照为优。对痛性糖尿病神经病变常用的口服治疗药物见下表。这些药物均有一定的疗效,但也有不少副作用。

用于痛性糖尿病神经病的常用对症口服治疗药物

用于痛性糖尿病神经病的常用对症口服治疗药物   (引自:Diabetic neuropathies. A statement by American Diabetes Association. Diabetes care,2005,28:956-962)

(引自:Diabetic neuropathies. A statement by American Diabetes Association. Diabetes care,2005,28:956-962)

糖尿病自主神经病变治疗是困难的,直立性低血压(姿势性低血压)可以采取机械、扩容和血管收缩办法。卧床时床头抬高15°~20°,使下肢血管床充盈。弹力裤袜疗效比较好,但穿着比较麻烦。扩容药物以9-α氟氢可的松为好。促进血管收缩的常用药物有双氢麦角碱、米多君(midodrine)等。甲氧氯普胺和多潘立酮(domperidone)对胃肠蠕动不好有帮助。糖尿病性腹泻可以短期试用减少肠蠕动药物如复方地芬诺酯(diphenoxylate Co)、洛哌丁胺(loperamide)等,应警惕成瘾性。膀胱功能障碍可试用胆碱能药物,但往往不太理想。对Charcot型关节病主要是减轻负荷,避免损伤。糖尿病足主要是因周围神经和自主神经病变所引起,动脉硬化性闭塞性血管病在发病机制中是次要的。因为存在着动静脉旁路所引起的症状和供血不足,弹力袜有帮助,当然也要避免外伤。勃起功能障碍是男性糖尿病患者中比较常见的症状,有报告发生率为30%~75%。可能是自主神经病变的早期症状。也可能有血管、激素以及心理因素,治疗比较困难。近年有人用5型磷双酯酶抑制剂vardenafil治疗,取得一些成功。

总的看来,糖尿病性神经病变的多数类型的预后是好的,但常常需要3~6个月甚至2年才会有所好转恢复。遗留永久性的功能障碍不多。单神经病变中以尺神经病变恢复比较差。通过很好的控制糖尿病,避免外伤,对症治疗,前途并不悲观。

其他疗法

近年有人用非药物方法治疗糖尿病性神经病变的疼痛也取得一定的成功,如用近红外线光照治疗(near-infrared phototherapy)、低强度激光治疗、磁场治疗、频率调节电磁神经刺激治疗(frequencymodulated electrical neural stimulation)、经皮电刺激以及脊髓置入电极刺激治疗等。都报告有一定的疗效,但仍需要多中心进一步研究。

国内有多篇报道中药与针灸对糖尿病性神经病变的疼痛症状有效。国外亦有相似报告,按传统穴位用针刺治疗,46例经过10周6个疗程,34例(77%)明显进步,随访18~52周,67%可停止或减少用药。

近年也有人用外周神经减压术治疗糖尿病性神经病变,发现可使多数患者减轻疼痛,恢复感觉,神经传导速度亦有一定改善。但例数均比较少,有待进一步观察总结。

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