糖尿病神经病的治疗

主要针对糖尿病神经病的发病机制和危险因素进行治疗,并合理应用纠正代谢紊乱、增加神经血流和改善神经营养等药物。

严格控制血糖能延缓神经病变进程

血糖快速从低血糖升到高血糖可能诱导和加重糖尿病神经病的疼痛,因此,提出稳定的血糖控制比快速血糖控制改善糖尿病神经病的疼痛更重要。对中老年发病居多的T2DM患者,如饮食控制和口服降糖药能达到满意控制血糖,则不要用胰岛素治疗,以免发生低血糖而加重糖尿病神经病。DCCT/EDIC(diabetes control and complications trial/ epidemiology of diabetes interventions and complications)研究提供了T1DM神经病变的发生发展特征,并提示严格控制高血糖的重要性。

急性近端运动神经病变/痛性神经病变/单神经病变用胰岛素治疗

尽量使血糖控制在要求范围内,即使出现胰岛素神经炎(Insulin neuritis)也不必停用胰岛素。如口服降糖药不能满意控制血糖,应尽早应用胰岛素,尤其在出现急性近端运动神经病变、急性痛性神经病变和局限性单神经病变时,更要尽量使血糖控制在要求范围内。

其他药物治疗糖尿病神经病

神经生长因子/前列腺素E1/神经节苷脂1

国内使用较多的是鼠神经生长因子(商品名金路捷),20μg/d,肌内注射,4周为1疗程,对促进损伤神经的修复有一定作用。PGE1可扩张血管,抑制血小板聚集,减轻血液黏滞度。常用剂量100~200μg/d静滴,14天为1疗程,该药在体内代谢快,产生的血管疼痛常使患者难以忍受。凯时为PGE1脂微球载体注射液,对病变血管有特殊亲和力,具有分解慢、用量小、作用持续时间长和副作用少等特点。临床应用总有效率90%左右。常用剂量10μg/d静滴,1次/日,14天为1疗程,可重复使用。神经节苷脂1(ganglioside 1,GM1)改善轴索形态,提高Na+/K+-ATP酶活性,促进损伤后神经再生,改善神经功能,常用剂量10~40mg/d静滴或20mg/d肌注,14~28天为1疗程。凯洛欣为多种神经节苷脂的复方制剂,常用剂量2~4ml,肌注,2次/日。

醛糖还原酶抑制剂、蛋白糖化抑制剂、蛋白激酶C(PKC)阻断剂和ACEI

新型制剂如菲达瑞司(fidarestat,1mg/ d)具有促进神经再生的作用,对减轻疼痛和行走时皮肤的感觉异常以及改善电生理指标有效。在各种PKC异构体中,βⅡ异构体的活性增加起重要作用。有报告称PKCβ特异性阻断剂用于糖尿病大鼠时,神经传导速度和神经血流状况均有所改善。群多普利(trandolapril)治疗可使神经功能好转。

抗氧化剂

普罗布考(probucol)、维生素E、N-乙酰-L-半胱氨酸(N-acetyl-L-custeine)在实验动物中有一定疗效,但临床效果却不尽如人意。硫辛酸(thioctic acid)作为一种强抗氧化剂,近年来研究较多,在德国被广泛用于治疗痛性糖尿病神经病数十年,近期完成的多个评估也证实无论是静脉或口服给药都可改善神经病变的主要症状,而且具有良好的安全性。国内市场供应的产品有奥力宝(alpha Lipon 300 Stada),推荐剂量:静脉滴注600mg,1次/日;口服每次600mg,3次/日,可长期使用。

其他药物

主要有γ-亚麻酸、钙拮抗剂、钴宾酰胺和丁咯地尔、肌醇、C肽和乙酰-L-肉毒碱。补充γ-亚麻酸能增加神经内血流,改善神经传导速度。钙拮抗剂尼莫地平(nimodipine)能增加神经内毛细血管密度,促进微血管生长,阻滞钙内流,增加神经血流量,提高神经传导速度。常用剂量30~60mg/d,分2~3次服用。钴宾酰胺(cobinamide,甲钴胺)为维生素B12的衍生物和蛋氨酸合酶的辅酶。外源性给药可顺利地渗入神经细胞及胞体内,促进细胞内核酸、蛋白和脂质形成,促进髓鞘形成和轴突再生。弥可保(methycobal),500~1000μg肌注/静注,每日1次或500μg口服,3次/d,2周为1疗程;对改善患者自发性肢体疼痛、肢体麻木和皮肤感觉减退等有效。同类产品有腺苷钴胺(cobamamide,商品名福欣康林),每次0.5~1.5mg肌注,1次/d。丁咯地尔(buflomedil)为α-肾上腺素能受体抑制剂,通过抑制毛细血管前括约肌痉挛而改善大脑及四肢微循环血流,还具有抑制血小板聚集和改善红细胞变形性的功能。弗斯兰(fonzylane,活脑灵)常用剂量200mg加入250ml液体中静滴,2周为1疗程,以后可改为口服。肌醇的临床应用还需要进一步研究。应用C肽替代治疗可以改善T1DM患者周围神经病变的早期症状。但只对C肽缺乏的糖尿病患者有效。

应用乙酰-L-肉毒碱(acetyl-L-carnitine)治疗能降低多元醇活动,如能使神经内膜的乙酰-L-肉毒碱恢复正常,神经生理功能改善,并能增强抗氧化作用。

对症处理减轻糖尿病神经病症状

胃轻瘫

主要有:①多潘立酮(domperidone,吗丁啉):多巴胺受体阻滞剂,10mg,3次/d,餐前30分钟服用。可引起泌乳等不良反应。②西沙必利(cisapride):为全消化道促胃肠动力学药物,通过刺激肠肌层神经丛,增加乙酰胆碱释放而起作用。5~15mg,3~4次/d。③甲氧氯普胺(胃复安):5~10mg,3次/日,此药兼有胆碱能和抗多巴胺能作用,易透过血-脑脊液屏障而出现锥体外系反应,不宜长期用。④红霉素:通过刺激胃动素释放和直接兴奋胃动素受体,促进胃排空,剂量200~250mg,3~4次/日。

腹泻

可用洛哌丁胺(loperamide,易蒙停),首剂4mg,以后每次2mg,同时加用维生素制剂或微生态调节剂,如培菲康(Bifid Triple Viable Capsule,双歧三联活菌胶囊)、米雅(Miya,酪酸梭菌活菌片)和丽珠肠乐(Bifidobiogen-Livzon)等。

直立性低血压

注意缓慢起立,穿弹力袜,适当增加血容量,可用生脉散或补中益气汤。许多药物如降压药、利尿药、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类药物、血管扩张剂和硝酸酯类药物等都有可能加重直立性低血压的症状。心脏与肾脏功能障碍引起的液体潴留也可能掩盖直立性低血压的症状。外源性的胰岛素注射或内源性的胰岛素分泌都能引起内脏血管扩张与自主性低血压的加重,均应引起注意。

尿潴留

应尽量排空残余尿,可下腹热敷按摩,肌肉或皮下注射新斯的明0.25~0.5mg,也可肌注甲氧氯普胺(胃复安)或口服西沙比利,重症者可采用间隙性导尿。目前有采用神经营养因子或其他因子与靶向基因相结合治疗。

阴茎勃起障碍

随着西地那非(Sildenafil,万艾可)投入临床使用,口服药治疗现已成为ED的一线疗法。西地那非为一强有力的环磷酸鸟苷(cGMP)特异性5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂,通过抑制海绵体平滑肌中cGMP的降解,从而升高cGMP水平,增强内源性一氧化氮(NO)的作用,松弛阴茎动脉平滑肌,使阴茎获得高血流量和血液充盈而达到充分勃起,总有效率>50%。同类产品伐地那非(vardenafil,艾力达)作用时间更短,强度更大,抑制PDE5酶活性的作用是西地那非的10倍,而且不影响NO释放和cGMP活性,但在没有性刺激的情况下不发挥药理作用。该类药可使体循环血管舒张和血压一过性下降,而且性生活对已有严重心血管疾病的患者有一定的危险性,故使用前应先作安全性评价。新近研发的多巴胺受体激动剂舌下剂型及选择性PDE5抑制剂亦取得满意疗效。其他如海绵体内注射血管活性药物、真空负压勃起系统、血管旁路手术治疗和阴茎假体植入等均可选用,而且应配合心理治疗。

泌汗异常的处理

尚无特殊治疗,有报道使用水电离子透入疗法和脉冲直流电水离子导入法治疗局部性多汗症。

痛性神经病变应重点解除神经疼痛

止痛药物治疗

用于疼痛性神经病变治疗的药物很多,但疗效均有限。

  1. 抗癫痫药物:加巴喷丁(gabapentin)原是一种抗癫痫药物,但后来发现抑制神经痛的作用强大。一般可单药治疗或与鸦片类药物合用。经多中心、安慰剂和对照试验证明其疗效较佳,副作用发生较低,且在体内不代谢,无药物间交叉反应,有效剂量范围在900~3600mg/d,推荐最大有效剂量1800mg/d,但剂量应个体化。
  2. 三环类抗抑郁药:仍是治疗神经性疼痛的一线药物。机制可能是通过抑制神经轴突对5-羟色胺或去甲肾上腺素的再摄取,提高疼痛的阈值而起止痛作用,并能阻止受损神经发放神经冲动。常用的有丙咪嗪(imipramine),12.5mg/次,2~3次/d,1周后增至25mg/次,2~3次/d,也可用多塞平(多虑平)、阿米替林(amitriptyline)或去甲替林(desitriptilina)等。主要副作用是嗜睡,因此,可于夜间给药,尤其适用于睡眠差和夜间疼痛的患者。抗抑郁剂(antidepressants)对减轻纤维肌痛、慢性腰背痛、糖尿病神经痛和带状疱疹神经痛有效。文拉法辛(venlafaxine)疗效较佳,且无抗胆碱及抗组胺的副反应。
  3. 5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂:盐酸度洛西汀(duloxetine)较以往抗癫痫或抗抑郁药(加巴喷丁、阿米替林和文拉法辛)效果安全和患者耐受性好。
  4. 抗惊厥药:抗惊厥药物(anticonvulsants)自20世纪60年代开始用于疼痛的治疗,但属于经验型药物使用,仍缺少有力的循证依据,尤其缺乏畸形疼痛的治疗研究。因此抗惊厥药物不应使用于三叉神经痛,尽管加巴喷丁的使用量很大,但其效果并不优于卡马西平(carbamazepine)。理论上认为,抗惊厥药通过阻断钠/钙离子通道而稳定神经细胞膜,缓解疼痛,但疗效欠佳。常用的有苯妥英钠及卡马西平。其他新药如拉莫三嗪(lamotrigine)和托吡酯(topiramate)也被逐渐应用于临床。抗精神病药物(antipsychotics)可治疗慢性头痛、纤维性肌痛(fibromyalgia)和神经病变痛。
  5. 外用局部麻醉剂 :5%的利多卡因药膏的直通效果与阿米替林(amitriptyline)、辣椒素(capsaicin)、加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)相当。
  6. 其他药物:托吡酯(topiramate)能提高糖尿病患者的表皮内神经纤维密度,延长树突长度,提高振幅,改善C纤维的功能。蛋白激酶C β抑制剂ruboxistaurinLY333531的应用可增加神经外膜的血流量,有效地改善神经传导速度,正在进行Ⅲ期临床的多中心观察中,初步的结果显示,它对糖尿病神经病患者的异常性疼痛和针刺痛均具有明显的改善作用。值得注意的是,局部用药如硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)喷剂、利多卡因胶或贴皮剂、可乐定霜剂或贴皮剂,作为近年治疗中的一种创新,因其有直接对病处起作用、无全身副作用、无药物之间的交互作用及勿需调整剂量等优点,今后有望成为糖尿病痛性神经病变的第一线药物。电势控闸钠通道(voltage-gated sodium channels)调节细胞的兴奋性,而神经变性性疾病和神经病性疼痛存在电势控闸钠通道异构体的异常表达。因此钠通道阻滞剂可能成为开发止痛新药的靶点。另外,植物萃取类药(botanicals)可能有一定的止痛作用。

心理治疗

临床观察到疼痛的患者常伴有广泛而复杂的心理因素,有近半数的患者在获知被医生接受作为特殊药物治疗对象,但实际尚未开始真正的药物(或安慰剂)治疗之前,症状已开始有所改善。另外,有不少患者因疼痛一时不见好转,丧失信心,产生抑郁情绪,甚至于自杀。因此,配合心理治疗对缓解疼痛的症状也很有必要。

电疗

到2009年,文献上报道了15个痛性糖尿病周围神经病变电疗(electrotherapy)结果,经皮神经电刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation)脉冲式和持续式电磁场治疗(pulsed and static electromagnetic fields)的使用较多,但方法有别,效果不一,其他如脉冲剂量式电刺激(pulseddose electrical stimulation)、高频式肌肉刺激(high-frequency muscle stimulation)或高张力肌肉刺激(high-tone external muscle stimulation)仅有小样本研究,因而目前不能对电疗的价值作出评价。(周敏钟 惠菊)

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