餐后高血糖加重肾脏与视网膜的微血管病变

国内外在人体及体外的研究均证实,餐后血糖的迅速升高,增加了葡萄糖对组织的毒性,加重肾脏与视网膜的微血管病变,持续高血糖状态可造成多方面的血管损害。其可能原因有:

  1. 糖尿病患者血管内皮细胞层通透性增强,使血液循环内物质如白蛋白漏出,于大血管可引起间质水肿,而微血管内皮细胞增大,含电子密度内容物,其VonWillebrand因子和Ⅷ因子血浓度的增高,同样反映内皮细胞的损害,细胞的增殖和基质产生增多;
  2. 影响血管舒缩的因子不平衡,舒血管的NO释放减少,缩血管的内皮素分泌增多,促使血管收缩,即舒/缩血管的物质比值倾向于使血管收缩;
  3. 内皮细胞抗血栓形成能力、纤溶作用皆减弱,即血管内血凝作用加速;
  4. 内皮细胞表面黏附物质的表达增多,即高糖和高脂浓度可促进黏附分子的表达,黏附分子可以黏附在白细胞和血小板上,加上血液循环中单核细胞的改变,致后者在血管壁的黏附作用增强;
  5. 基质蛋白质如Ⅳ型胶原、纤维结合素表达和分泌增多。

近年国内外研究报道,血管损害的细胞内机制关键是蛋白激酶C(PKC)的激活。高血糖引起血管内皮损伤的细胞内机制,近年备受关注的是信号传导系统的激活。高血糖促进不依赖胰岛素的组织对葡萄糖的摄取,细胞内高浓度葡萄糖使二酰甘油生成增加,后者与细胞内游离钙一起激活蛋白激酶C(PKC)。PKC为一重要的调节蛋白,与高血糖状态下血管细胞功能异常有关,包括内皮细胞通透性增高、细胞收缩、基质膜增多、细胞增殖,以及一些生长因子及激素信号的传导[转化生长因子β(TGF-β)、血管内皮生长因子(VEGF)、血管紧张素、内皮素等]。此外,餐后高血糖可以引起HbA1c的升高,由于含有较高的葡萄糖和甘露醇基团,可阻止HbA1和2,3-DPG的结合。糖利用异常而致2,3-DPG的生成减少,明显降低红细胞释放氧的能力。微循环缺氧,使得内皮细胞受损,血管壁通透性增强,蛋白性物质渗出,促使毛细血管壁基底膜增厚。同样,脂代谢异常、高胰岛素血症等危险因子的参与,均可引起肾脏和视网膜等微血管的病变。UKPDS研究资料的流行病学分析表明,发生微血管并发症的危险性与血糖过高之间持续相关,即HbA1c每下降1个百分点(例如9%降至8%),并发症就减少35%。该研究结果肯定并扩大了以前支持高血糖及其后果是糖尿病微血管并发症主要原因的论证。

餐后高血糖对糖尿病微血管并发症的影响已在多项临床试验中得到证实。美国国家健康和营养监测调查的数据显示,尽管空腹血糖水平正常,餐后2小时血糖为10. 8mmol/L的糖尿病患者视网膜病变的发生率较正常人增加了3倍。糖尿病控制和并发症研究(DCCT)结果也证实,随HbA1c升高,糖尿病视网膜病变发生和发展的危险性增加,由于控制餐后高血糖使HbAlc降低0. 5%~1. 0%,可使糖尿病视网膜病变的发病率降低45%。除了对糖尿病视网膜病变的影响,餐后高血糖对糖尿病其他微血管并发症也有类似的作用。通过对病程超过25年的2型糖尿病患者的糖尿病并发症长期观察,Mohan等报告,餐后血糖水平与糖尿病肾病相关。肾小球高滤过是糖尿病肾病的前驱症状,对Pima印第安人的研究发现,糖耐量异常(IGT)的患者肾小球高滤过发生率增加。在一项人群调查中,Beghi发现2型糖尿病患者空腹和餐后高血糖以及病程均与糖尿病神经病变的发病率升高有关。由此可见,餐后高血糖至少和空腹血糖一样是糖尿病微血管并发症的独立危险因素,有效控制餐后高血糖对降低微血管并发症的危险至关重要。

关于糖尿病时激素和细胞因子的作用以及细胞内外的信号改变的知识有巨大进展。对于微血管并发症发生机制的理解,主要局限是还不清楚信号变更发生的顺序和一个单独的信号改变对全局的影响。

大多数糖尿病患者不能获得良好的血糖控制,糖尿病微血管并发症甚至发生于胰岛素强化治疗期间。事实上,与持续高血糖相比,间断的高血糖对于血管细胞稳态造成损伤的可能性更大。尽管良好的血糖控制仍然是糖尿病治疗的基本目标,进一步的治疗目标是使引起血管功能紊乱及最终导致糖尿病并发症的信号通路得到改善,对于上述机制的深入研究是对这些并发症进行有效治疗预防的保证。(汪耀)

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