胰腺囊性纤维病与糖尿病

囊性纤维病(cystic fibrosis,CF)相关的糖尿病(cystic fibrosis related diabetes,CFRD)是囊性纤维病的肺外主要并发症,发生于15%~30%的囊性纤维病患者中。此类患者发生糖尿病的数量随着预期寿命的延长而增加。β细胞团的减少导致的胰岛素缺乏是CFRD主要的发病机制,胰岛素抵抗也是原因之一。CFRD表现为1型和2型糖尿病的特征,主要影响将近20岁左右的个体。同样伴有空腹、非空腹或间断性的高血糖。糖耐量与营养状态的恶化有关,增加致死率,降低生存和肺功能。微血管并发症同样存在,大血管并发症很少见。OGTT对大于10岁,有不能解释的体重下降或糖尿病症状的患者应每年检查。因严重疾病入院的患者也应该被筛查。如果高血糖时间超过48小时,推荐使用胰岛素治疗。对于糖尿病和空腹高血糖患者,胰岛素治疗是一个选择。不必限制能量摄入,CFRD的患者宜采用综合处理方式。

流行病学

囊性纤维病(CF),是一种常染色体隐性遗传疾病,导致慢性进展性肺部疾病和胰腺缺陷,在白种人中发生率为1∶2500。随着CF患者预期寿命的增加,由于CF罹患的糖尿病也增加了。糖耐量减低或糖尿病在成人CF患者中达到了50%。

病理生理

由于纤维性损伤导致胰岛和β细胞团的明显下降会发展为进展性的胰岛素缺陷。一项研究中,41个糖尿病患者中有61%检测到胰岛淀粉样沉淀。葡萄糖耐量的程度也依赖于其他的一些因素,如营养不良、感染、肝功能异常等。囊泡纤维跨膜传递调节因子基因突变增加与多种慢性胰腺炎症发生有关。

在CF患者,糖代谢受营养不良、急慢性感染、基础代谢增加、胰高糖素分泌缺陷、胰多肽功能失调、胰岛素清除改变、肠道功能障碍(包括吸收不良)、肝功能失调和呼吸增加的影响。此病不同于1型和2型糖尿病。ADA将此病分类为外分泌功能损伤。虽然胰岛素缺陷是原发机制,胰岛素抵抗同样是发病机制的一部分。

胰岛素缺乏症:氯化物途径改变导致了胰管分泌的高黏性,引起阻塞性损伤,脂肪细胞浸润和进展性胰岛纤维化,胰岛素、胰高糖素、胰多肽分泌减少。在CF和糖尿病中淀粉样物质堆积在β细胞中,对胰岛素的分泌也有毒性抑制作用,并因此导致胰岛素缺乏。一些研究发现抗假单胞菌抗体普遍存在,提示由细菌性肺感染触发了免疫机制。

胰岛素分泌的下降与胰腺的外分泌功能缺陷有关。CF患者和外分泌缺陷的患者在摄入葡萄糖后的胰岛素分泌峰值会下降41%,而且恢复到这个高峰有延迟。正常人达峰时间在20~60分钟,CF患者在60~120分钟,而CFRD患者会在150分钟。口服葡萄糖后的胰岛素反映与静脉输入胰高糖素后的C肽浓度相关,这项检测可用来评价CFRD中残余的β细胞功能。由此导致的胰岛素反应的延迟,在一些患者表现为高血糖或低血糖。

胰岛素抵抗:胰岛素抵抗与多种机制有关,包括呼吸系统感染(慢性或反复发作的),皮质激素的治疗,亚临床肝脏纤维化,血清对抗调节因子水平的增加,细胞因子的增加和葡萄糖毒性。肿瘤坏死因子的升高与糖耐量直接相关,正常糖耐量的患者肿瘤坏死因子升高不明显,在注入合成抗体对抗肿瘤坏死因子后糖尿病患者胰岛素敏感性明显增加。

胰岛素抵抗可以由GLUT4改变所致。GLUT4从胞内向细胞表面的移位对葡萄糖的转运是必需的。基因的突变可使CFTR缺陷或完全不表达,由此导致的CFTR蛋白的异常可以改变GLUT4向细胞表面移位的环境,导致胰岛素抵抗。

发病率和死亡率

CF无糖尿病的30岁患者的生存率是60%,CFRD的为25%。死亡的危险是没有糖尿病患者的6倍。主要与以下原因有关:

肺功能的影响:与没有糖尿病患者比,肺功能更差,肺恶化严重,容易出现病理性感染;生存率低,生活质量差。合并糖尿病者更容易发生哮喘和鼻窦炎。肺功能的下降通常开始于糖尿病诊断前的2~4年,与糖耐量减低有关,可以促进肺组织结构的改变。

营养状态:CF通常有消化和吸收不良,在外分泌功能丧失90%时可出现临床症状。营养不良可以导致生长发育迟缓。

微血管和大血管病变:具有神经毒性的抗体和抗炎症药物的使用、维生素缺乏都会导致微血管并发症的发生。另外也与疾病病程和血糖控制有关。其中微血管发生率如下:视网膜病变5%~16%;神经病变5%~21%;肾脏病变3%~16%。大血管病变发生率较低,主要与以下原因有关:预期寿命短,高血脂、高血压发生率低,胰岛素缺乏,肥胖者少等。

临床表现

CFRD平均发病年龄18~21岁,影响15%~30%的成年CF。哺乳期的婴儿少数也有此并发症。与CFRD的发展有关的主要危险因子是寿命延长、女性、外分泌缺陷、△F508突变的纯合子、肺部感染、皮质激素治疗、需要肠内营养或营养素以及怀孕等。

1型和2型糖尿病的特点在CFRD中都有体现,临床表现非常隐匿。初期以餐后高血糖为主,后期可引起空腹高血糖,有时高血糖仅在应激状态下发生,酮症酸中毒不常见。除了多尿、烦渴、体重丢失和典型的1型糖尿病症状外,非特异性表现如生长率下降、延迟的青春期发展和无法解释的肺功能下降都提示此诊断。糖尿病偶尔也可以是CF的首发症状。体重丢失、BMI下降和肺功能下降可以在糖尿病诊断前4. 5年出现。延迟治疗会增加死亡率。

分类

CF患者糖代谢改变分为如下几种情况:①糖耐量低减;②糖尿病没有空腹高血糖;③糖尿病伴空腹高血糖;④间断性糖尿病,主要发生在感染、因为其他疾病入院、应用肠外营养和糖皮质激素治疗时。

成人中CF异常的分布:糖耐量低减者占35%;糖尿病无空腹高血糖者占25%;有空腹高血糖者占15%。

诊断

空腹血糖容易检测,但是敏感性差。OGTT为诊断金标准。在检查当月应无感染发生,未用糖皮质激素治疗。异常结果必须复查,特别是在无症状患者。空腹血糖大于126mg/dl者不需要行OGTT。对于年龄大于10岁的疑似患者,应该做OGTT。在严重疾病入院、肠外营养或持续营养、无原因的体重下降发生时,有糖尿病症状者应做OGTT。

治疗

主要是控制高血糖、防止低血糖和改善营养状态,促进其对社会和环境的适应。治疗方案应个性化,根据病情和严重度制定。有症状的患者推荐使用胰岛素。胰岛素除了能使血糖得到控制外,还可改善营养状态和肺功能。但长效胰岛素类似物不推荐使用。应该进行血糖检测,血糖控制目标:餐前70~140mg/dl,餐后100~180mg/dl。

口服降糖药不推荐使用。磺脲类药物对β细胞功能存在的患者可以使用,副作用主要包括低血糖、肝毒性、抑制CFTR功能,因为此蛋白是磺脲类受体。格列奈类同样刺激胰岛素分泌,对无空腹高血糖者也是一种选择。副作用是轻微的低血糖、短暂视觉障碍和胃肠道改变。与短效胰岛素相比,此类药物对餐后血糖作用差。二甲双胍不推荐使用,可以加重胃肠道反应,增加乳酸中毒的危险。噻唑烷二酮类药物可减少外周组织的胰岛素抵抗,肝毒性高,还有一定的胃肠道副作用,不推荐使用。

结论

CFRD是CF的重要并发症之一,同时涉及胰岛素抵抗。女性、ΔF508的纯合子、严重胰腺功能缺陷有发展为此并发症的危险性。肺功能的下降在糖耐量低减的患者中比正常糖耐量者加速。CFRD相关的生存率下降和死亡率增加确立了早期诊断。由于该疾病发生隐匿,对一些症状的提示如肺功能恶化、严重的体重下降、整体健康状态下降等都非常重要。微血管并发症与病程和血糖控制的程度有关。筛查包括应用OGTT,在6~10岁的患者应该每年做一次。根据OGTT,患者分为正常糖耐量、糖耐量低减、CFRD有空腹高血糖或没有空腹高血糖。CFRD并空腹高血糖者推荐使用胰岛素。口服降糖药不推荐使用。应该根据临床表现进行综合治疗。

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