胰腺癌与糖尿病

胰腺癌早期的症状,如腹痛、体重下降、疲劳、黄疸和恶心等都是非特异性的。而胰腺癌通常在进展阶段得到诊断,此时肿瘤通常已经转移。胰腺癌对化学和放射治疗不敏感,在外科手术治愈后容易复发。所有这些因素都与疾病不良的预后有关。

约80%的胰腺癌患者有糖耐量减低或糖尿病。这种现象导致了两种假说:胰腺癌引起了糖尿病;糖尿病是胰腺癌发生的危险因子。

对于胰腺癌引起糖尿病的证据较多。大多数与胰腺癌有关的糖尿病的诊断,或者与癌症同时诊断,或者在癌症前2年诊断;胰腺癌中71%的糖耐量减低患者在癌症诊断前没有诊断糖耐量减低。提示近期发展的糖耐量减低或糖尿病可能是胰腺癌的结果,也可能是胰腺癌的早期表现。几项研究证实胰腺癌的糖尿病患者中存在外周胰岛素抵抗。胰岛素抵抗尽管程度较轻,但也存在于非糖尿病或糖耐量减低的胰腺癌患者中。在经历了癌症切除术后的胰腺癌患者中,胰岛素敏感性和整体糖尿病状态在手术后3个月其胰岛素抵抗状态明显改善。这些资料提示胰腺肿瘤在胰腺癌患者中与胰岛素抵抗和糖尿病的发生存在关联。在胰腺癌的患者和用人胰腺癌细胞培养的培养基中,发现了一种分子量为2030的多肽,可能是胰腺癌相关的致糖尿病因子。

对胰岛素信号级联的研究显示在胰腺癌和正常个体间的肌肉组织中没有胰岛素受体结合、酪氨酸激酶的激活、胰岛素受体底物-1含量的差异。但是胰腺癌患者的磷酸肌醇3激酶和葡萄糖转运下降。另外,在患有胰腺肿瘤的人类和啮齿类动物骨骼肌中,或将分离的大鼠骨骼肌细胞放在人胰腺肿瘤提取物中进行体外培养,发现糖原合成酶活性下降。这显示胰腺癌中,骨骼肌中的胰岛素信号级联在多个步骤上有减弱。

对胰腺癌细胞的肝脏胰岛素敏感性进行的研究显示,当用培养的人类胰腺癌细胞系Mia PaCa2对鼠进行治疗时,比用非此培养的细胞系治疗的鼠血糖水平明显升高。另外,分离的鼠肝细胞在四种人类胰腺癌细胞系中培养时,糖酵解下降。

胰岛功能失调是胰腺癌相关糖尿病的另一个病原学组成。由于肿瘤对胰岛的破坏只占胰岛团块的一小部分,胰岛功能失调似乎不是整体胰岛量下降的结果。事实上,胰腺内分泌功能即使在大量胰岛丢失时仍能保有一定功能。胰腺癌患者胰岛素释放的下降见于传统刺激下,当用人类胰腺癌细胞系培养鼠胰岛时,胰岛素的释放也下降。对于人类中由化学因素诱导的胰腺癌的研究发现,体内存在葡萄糖刺激下的胰岛素释放减弱。胰腺癌患者胰岛素相关的前胰岛素增加,提示前胰岛素的成熟同样受肿瘤的影响。

胰腺癌患者循环中的胰岛激素改变,提示胰腺癌对胰岛不同细胞都有损坏。循环中胰岛激素浓度的改变也见于诱导发生的胰腺癌的仓鼠中,在癌症部分比邻的胰岛显示出形态学的异常。

许多研究显示,胰岛胰淀粉样多肽(IAPP)有潜在的致糖尿病作用。IAPP在胰岛β细胞中产生,以一定比例与胰岛素共同释放。胰腺癌患者中IAPP升高。而肿瘤邻近的胰岛中的IAPP染色下降。相反,胰岛中IAPP mRNA的表达没有改变,提示IAPP产生正常,但是释放增加。

用胰腺癌细胞系培养鼠胰岛时,IAPP/胰岛素的摩尔比值增加。当移走癌细胞后,比值就正常化。培养的胰腺癌细胞含有一种可溶解分子,可以选择性的增加IAPP的释放。离体的胰岛细胞的生理学研究显示,内源性IAPP减少精氨酸刺激的胰岛素、胰高糖素和生长抑素的释放。同样,糖耐量的改善也见于肿瘤切除后,并与循环中IAPP水平的正常化有关。因此,胰腺癌患者中IAPP释放的增加可以是反应性的,这些个体中存在胰岛功能失调。

同样有研究证实糖尿病是胰腺癌的危险因子之一。流行病学研究显示,对癌症诊断或死亡前至少一年的糖尿病混合的危险因子是2. 1,糖尿病病程大于5年的患者其胰腺癌的危险因子为2. 0,因此认为胰腺癌属于糖尿病的并发症。

大多数研究没有区分1型和2型糖尿病。多数研究涉及2型糖尿病,因为2型糖尿病发病率高,老年人多。2型糖尿病患者中,胰腺长期暴露在高胰岛素血症中,提示胰岛素可能与长期的糖尿病和胰腺癌有关。在胰腺癌细胞上发现了胰岛素受体,同时体外研究也显示胰岛素可以促进大鼠胰腺癌细胞系的生长。除了高胰岛素血症,糖尿病中增高的血糖和FFA同样促进胰腺癌细胞的生长。高脂喂养大鼠的胰腺癌研究中,胰岛的增殖与胰岛素抵抗都有致癌作用的增加。高脂饮食虽然血糖可以正常,但是增加了胰岛素抵抗。

1型糖尿病中胰腺癌的发生率与已经报道的2型糖尿病中发生率一致,也是1. 5~2倍。

胰腺癌并发糖尿病的治疗与慢性胰腺炎引起的糖尿病类似。建议以胰岛素治疗为主,同时避免低血糖的发生。(孙明晓)

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