T1DM和部分T2DM需终身依赖外源性胰岛素治疗。但长期使用外源性胰岛素,即使采用CSII,仍有感染、酮症酸中毒、低血糖和慢性并发症的危险,而且无法像正常人一样生活。建立内源性胰岛素分泌系统包括胰腺移植和胰岛移植等是重要手段。

胰-肾联合移植是治疗糖尿病终末期肾病的重要措施

自1966年Kelly和Lillehei等完成首例胰肾联合移植以来,现已完成了2万余例胰腺移植,最长存活时间已超过20年。胰腺移植在美国已成为治疗糖尿病终末期肾病(ESRD)的常规手术。由于新的外科技术和免疫抑制剂的发展,胰腺移植的成功率有了很大提高,1年存活率为95%~98%。

适应证和禁忌证

主要有:①T1DM伴尿毒症的患者是胰肾联合移植的标准适应证;②T1DM血糖控制困难且合并糖尿病肾病、视网膜病变和末梢神经病变的患者;③T2DM胰岛素分泌几乎完全缺乏的患者。正确选择患者对胰腺移植成功至关重要。心血管疾病是移植后最常见的死亡原因,须除外具有严重的不可纠正的冠状动脉疾病患者,心脏负荷试验阳性者属禁忌证,但如果患者先前成功地治疗了冠状动脉病并预计心功能长期保持良好,可考虑胰腺移植。主动吸烟和严重肥胖者是胰腺移植的相对禁忌证。

胰腺移植类型

一:同期胰肾联合移植

同期胰肾联合移植(simultaneous pancreas-kidney transplantation,SPK)既纠正了糖代谢紊乱,又治疗了尿毒症,而且胰肾取自同一供体,抗原性单一,只需1次手术及1次大剂量免疫抑制剂治疗,可通过移植肾检测及时发现排斥反应,而且胰肾之间具有免疫保护作用,移植物及患者存活率高,所以目前被广泛采用。SPK适用于患尿毒症或终末期前肾病(肌酐清除率小于50ml/min)的糖尿病患者。

二:肾脏移植后的胰腺移植

肾脏移植后的胰腺移植(pancreas after kidney transplantation,PAK)的缺点是需两次手术及两次大剂量免疫抑制剂治疗,且胰肾取自不同供体,抗原性不一致,移植肾不能作为排斥反应指标。其优点是肾移植后免疫抑制剂的应用使移植胰腺的排斥反应较弱,肾移植使尿毒症有所改善,手术耐受性提高。PAK主要应用于肾移植后没有或很少发生排斥反应,并伴有血糖不稳或发生并发症的患者。

三:单独胰腺移植

单独胰腺移植(pancreas transplantation alone,PTA)主要应用于尚未发展为尿毒症,但面临外源性胰岛素治疗困难的患者,如出现血糖高度不稳、反复发作严重低血糖和胰岛素抵抗等。因其并发症较多,手术失败率较高,目前采用较少。近年来胰腺移植发展迅速,但其移植效果不如肾、肝和心移植,主要是因为其并发症较多,包括血管栓塞、腹腔内出血、急性胰腺炎、腹腔内感染、胰瘘、吻合口漏、尿路感染、代谢性酸中毒和排斥反应等,其中排斥反应和血栓形成是移植胰腺丢失的主要原因。早期诊断排斥反应对逆转移植物功能至关重要,提示排斥反应的早期指标有低尿淀粉酶、高血淀粉酶、高脂酶血症、难以解释的高血糖、难以解释的发热或移植区压痛。但这些指标均缺乏敏感性及特异性,病理检查是诊断排斥反应的金标准。常用的有手术活检、经皮细针穿刺、经膀胱镜或其他内镜活检。目前超声引导下经皮细针穿刺已成常规检查,但穿刺活检仍存在出血、胰腺炎、胰漏、肠穿孔及肠梗阻等并发症。胰腺移植术后血栓形成是导致移植物功能丧失的主要原因之一,而且常需行急诊移植胰切除。

胰岛细胞移植较胰腺移植简单易行

自从Lacy于1967年发表胰岛细胞移植可治愈糖尿病动物后,胰岛细胞移植发展至今已有30多年。分为:①自体胰岛移植;②异体肾移植后胰岛移植(IAK);③异体肾胰联合移植(SIK);④异体胰岛细胞移植。供胰主要来源于成人或胎儿胰岛。胚胎胰腺内胰岛组织含量丰富,外分泌组织较少,且其免疫原性可能较成人胰腺组织低。选择胰岛植入部位的原则是简单、安全和有效。

目前有门静脉内、脾内、肾包膜内、腹腔内和肌内注射等方法。经门静脉移植入肝内是比较理想和方便的方法,比较接近生理状态下的胰岛素代谢途径,但操作相对较复杂。到目前为止,接受异体移植成功的患者最长已有6年以上不需胰岛素治疗,自体移植则有12年不必胰岛素治疗。根据2001年国际胰岛移植登记处的记录,1990~2000年间,自体移植的成功率达71%。而人体异体胰岛移植的成功率在Edmonton胰岛移植方案提出后得到提高。由于胰腺来源有限,所以胰岛细胞移植的首选对象通常是严重低血糖的T1DM患者,并避开肾功能不良者。通过提高胰岛细胞产量、移植前胰岛培养和预先免疫抑制治疗等多种措施可成功实现单供体胰岛细胞移植治疗T1DM。猪胰岛细胞移植也获得了明显的治疗效果。有的患者胰岛素用量减少80%以上。这项研究使中国成为世界上较早开展异种胰岛细胞移植治疗糖尿病临床研究的少数几个国家之一。国际上普遍采用的胰岛细胞移植方法是将胰岛细胞通过门静脉植入,这种方法有时可能造成肝坏死,而王维和莫朝晖教授改用通过肝动脉移植,其安全性大大增加。

影响移植效果的因素主要有:①移植胰岛的数量;②移植胰岛的质量,包括分离、培养和提纯等的质量;③移植部位;④免疫排斥。预防免疫排斥的措施主要是应用免疫抑制剂、降低移植物的免疫原性和利用免疫隔离系统等。目前对排斥反应尚缺乏快速有效的诊断方法,下列情况提示有排斥反应:FPG>11.1mmol/L(200mg/dl),血清胰岛素和C肽下降,临床症状复发等。

微囊胰岛移植减轻免疫排斥反应

微囊胰岛移植的基本原理是通过人工屏障将移植物与宿主的免疫系统隔离开来。胰岛组织被包裹在人工合成的具有选择通透性的膜(半透膜)囊中,此膜可以阻止宿主对移植物的免疫排斥。小分子量的物质如营养物质、电解质、氧和分泌的生物活性物质可以通过此膜交换,而免疫细胞和其他产生排斥作用的代谢物则被隔离或被清除。微囊移植后可出现移植后的囊周纤维化,其原因不明,可能与下列因素有关:①补体的活化、凋亡细胞细胞因子释放和囊周细胞黏附;②微囊的长期稳定性、完整性及影响微囊膜的理化特性的海藻钠单体的异物刺激作用。

干细胞移植是解决胰岛供体的理想途径

胰岛干细胞移植

胰岛移植面临的难题之一是每位受体需要移植大约10 万个胰岛,所以要有足够量的胰岛供体,而目前胰腺供体相当匮乏。为了缓解这个矛盾,科学家们开发了胰腺干细胞移植。胰腺干细胞移植治疗糖尿病的优点:①一旦建立了可大量诱导分化得到胰岛细胞的细胞系,就可大规模生产可供移植的胰岛细胞;②通过自体干细胞诱导分化得到的胰岛细胞,可避免同种异体移植带来的免疫排斥反应;③成体干细胞的应用将避开胚胎干细胞研究所涉及的伦理道德问题。具有多分化潜能、在合适的外源性刺激条件下可分化形成胰腺内外分泌组织的细胞称为胰腺干细胞,可有以下来源:

  1. 胚胎干细胞(embryonic stem cells,ES),具有多向分化及不断增殖的能力,在适当条件下可被诱导分化为多种细胞或组织;
  2. 胰腺导管干细胞,用胶原酶消化成年非肥胖糖尿病模型小鼠(NOD鼠)的胰腺导管组织,经一系列培养后可分化形成“生胰岛细胞(islet producing cells,IPCs)”,IPCs可进一步分化成有组织结构的胰岛细胞团,包括α、β和δ细胞,可表达一系列胰岛标志,分泌胰岛素并与葡萄糖剂量相关;
  3. 巢素蛋白(nestin)阳性的胰岛前体细胞,可由其诱导分化得到胰岛细胞;
  4. 人体可增殖性胰岛细胞;
  5. 通过转分化得到胰岛素分泌细胞。转分化是指在适当条件下一种组织细胞分化为另一种组织细胞的过程。

胰腺干细胞移植的研究还处在初步阶段,尚停留在动物实验阶段。要进行广泛的临床研究还面临很多问题:

  1. 诱导分化得到的胰岛细胞的胰岛素分泌量小,不能满足临床的需要;
  2. T1DM患者自身体内存在针对胰岛细胞的免疫反应,若植入由其自身干细胞分化成的胰岛仍将可能会受到攻击。亦有研究建议发展“生物相容性免疫保护微囊技术”,将胰岛细胞用一种选择性透过材料包裹,允许胰岛素等小分子自由通过,但不允许免疫系统细胞与之接触;
  3. 存在植入物出现瘤变的可能;
  4. 成体干细胞含量少,很难分离和纯化,且数量随年龄增长而降低。

胰腺和胰岛移植以及干细胞移植试图通过重建内源性胰岛素分泌而成为在T1DM治疗中寻找可能替代治疗的新方向。在过去20年中已有多个城市的研究中心进行了胰腺和胰岛移植。研究表明,胰岛移植可以使部分病人脱离胰岛素治疗,并维持血糖稳定达2年。但全胰腺和胰岛移植的长期效益并不明确,而且由于缺乏供体器官以及需要终生免疫抑制治疗,因此存在很大局限性。干细胞是一种非特化细胞,具有分化潜能,特定条件下,干细胞能够分化为超过200种的细胞类型。具有分化为胰腺细胞潜能的细胞类型包括:成体/组织干细胞(成体胰腺细胞自身、胰源多潜能前体细胞、胰管细胞、肝细胞和脾细胞等)、胚胎干细胞、骨髓间充质干细胞和骨髓造血干细胞等。成体/组织干细胞可以在体外诱导分化为表达胰岛素的细胞,并逆转糖尿病鼠的高血糖。但缺点是成体/组织干细胞需要进行体外诱导,诱导分化后对细胞的确认以及移植后安全性问题是困扰成体/组织干细胞临床应用潜能的最大难点。对胚胎干细胞涉及人胚胎干细胞使用的伦理问题,以及由于胚胎干细胞较强的增生能力和发展为畸胎瘤的风险,使得胚胎干细胞的应用潜能受到限制。

近年的体细胞核转移技术可将动物的体细胞转化为胚胎干细胞,但目前还不能证明这种方法对人类细胞有效。小鼠和大鼠骨髓间充质干细胞体外具有分化为胰岛素分泌细胞的潜能,在转录因子诱导下分化为胰岛素表达细胞,并可以逆转糖尿病鼠的高血糖。骨髓造血干细胞移植通过免疫清除和免疫重建治疗自身免疫疾病,其优势包括是:相对短时间内恢复血细胞生成,尽早恢复免疫功能,较少的并发症如感染和出血,以及住院时间缩短,等等。人骨髓来源的间充质干细胞虽然可以提供分化为胰腺内分泌表型及胰岛素分泌细胞的可能性,然而,距离临床应用和治疗目标还有多少距离?我们在运用干细胞移植治疗新诊断的T1DM方面做了些探索,并取得了一定疗效。无论是外周造血干细胞还是间充质干细胞移植都存在其长期疗效的稳定性及其移植后安全性问题。

其他干细胞移植

目前报道的有外周血干细胞、骨髓干细胞和脐血干细胞等,但均未应用于临床。

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