临床胰岛移植发展历史

胰腺疾病行全胰切除术后的自体胰岛移植术在20世纪70年代已经较为成熟,但同种异体胰岛移植直到20世纪90年代初期才获得成功。胰岛自动化分离技术显著提高胰岛得率,高纯度混合消化酶(liberase)的应用也进一步提高了胰岛得率和纯度。胰岛保存、分离纯化技术、免疫抑制和免疫耐受诱导以获得移植胰岛的长期存活,这些胰岛移植的实验研究发展对于推动胰岛移植的临床应用至关重要。

国外于20世纪70年代中期开始应用胰岛移植治疗1型糖尿病,临床第一例胰岛移植始于1974年。在1981年底世界上有71例糖尿病患者做了胰岛移植,其中半数患者移植物采用成人胰岛组织,另半数采用新生儿或胎儿胰腺,这些患者的胰岛移植中曾试用β细胞腺瘤组织、已分离的成人胰岛、消化分散而未纯化的成人胰腺组织,消化分散的新生儿胰腺,胎儿胰腺以及胎胰组织碎片。移植至各种部位包括门静脉内、腹膜腔内与肌肉内等,有些用新鲜组织,或经组织培养的组织,效果很不满意,仅4例在移植后胰岛移植物保持存活期间可以停用胰岛素。但胰岛移植过程简单安全,尚无患者因移植致死,亦无任何严重并发症。欧美国家因临床胰岛移植效果较差,20世纪80年代后临床胰岛移植处于停滞状态。据国际人胰腺和胰岛移植登记处资料,迄1984年7月世界上有166例1型糖尿病做了胰岛移植,移植后胰岛素需要量有不同程度减少,但无l例变为非胰岛素依赖。据Bretzel和Federlin报告,从1970~1988年2月底,全世界共有473例糖尿病做了胰岛移植,其中73例应用成人胰岛,400例采用胚胎胰岛组织异体与异种移植。

国内上海市第一人民医院于1978年起率先开展胰岛移植实验研究,并于1981年起首先开展了1型糖尿病异体胰岛移植治疗的临床研究,取得了良好的效果。胡远峰等(1986年)报道39例1型糖尿病应用经短期培养的人胎胰岛组织,7例经切口腹直肌内移植9~11个胎胰胰岛组织,32例腹膜腔(小网膜腔)内移植6~15个胎胰胰岛组织。移植后,所有病例均服用中药复方,并予AHTG 30mg/kg体重1次剂量静滴,15例未用AHTG,除1例无效外,38例均有效。有效者在移植后5~55日,平均17. 61日±11. 90日开始见效,出现不同程度的低血糖症状,血糖明显下降,胰岛素用量需相应递减。经随访观察6. 5~32个月,每日胰岛素用量比移植前平均减少61. 34%。据全国胰岛移植协作组资料,迄1991年底全国已有939例1型糖尿病做了胰岛移植,其中835例有较完整的资料,移植物均为短期培养的人胎胰岛组织,移植后仅少数病例短期应用小剂量免疫抑制剂。835例中723例(86. 59%)移植有效,胰岛素用量与血糖浓度均显著减少,空腹血清C肽水平明显增高,其中59例停用胰岛素治疗,保持胰岛素不依赖历时1. 5~86个月(13. 56个月±17. 55个月),这虽是世界上最大系列、效果较好的一组病例,但总体移植效果还不理想,究其原因,主要为移植物的质量与数量不足,未适当应用免疫抑制剂与移植早期未积极控制受体的高血糖症等。上海市第一人民医院前些年对胰岛质量鉴定方法和多种体外预处理(37℃、24℃培养、冷冻保存)对人胎胰岛免疫原性的影响做了深入研究,从而对临床移植做了较大的改进:①胰岛移植物经质量监测筛查决定是否可供临床移植。②受体于临胰岛移植前与移植后至少2周应用胰岛素强化治疗,务必使血糖控制保持接近正常。③移植后应用抗淋巴细胞球蛋白(ALG)或抗胸腺细胞球蛋白(ATG)短程治疗。按上述的改进,4例1型糖尿病患者应用人胎胰岛移植后,3例均停用胰岛素治疗,成为胰岛素不依赖,其中1例保持胰岛素不依赖已3年许。另1例移植后胰岛素每日用量比移植前减少60%。

匹兹堡研究小组于1990年报道了最早的临床胰岛同种异体移植,同时由于无糖皮质激素免疫抑制剂方案的使用延长了胰岛素非依赖的时间。这一史无前例的结果刺激了该领域的研究热情,继之,米兰、迈阿密、埃德蒙顿、圣路易斯、明尼阿波利斯中心相继恢复临床同种异体移植研究。同期实验移植后肝活检,证明肝组织内胰岛细胞存活,提示异体移植胰岛细胞可以成功植入肝细胞微环境。在20世纪90年代,胰岛移植的主要障碍是同种异体移植排斥反应和移植后胰岛自身免疫反应再度发生。移植第一年大约仅1/3的胰岛功能存在,胰岛素非依赖率大约10%左右。50%以上的胰岛在移植后两个月丧失功能,提示胰岛移植极容易发生早期失功能(early graft loss)。

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