胰岛移植治疗糖尿病的发展

糖尿病引发的心血管病变、视网膜病变、肾脏与神经病变常严重威胁糖尿病患者的健康和生命。据国外资料,约80%糖尿病患者直接因心血管疾患致死。糖尿病性微血管病变继发于糖代谢紊乱,若能纠正糖代谢紊乱,重建葡萄糖内稳态,可防止、延缓,甚至逆转糖尿病性微血管病变的发生与发展。但目前临床沿用的胰岛素治疗难以使糖代谢恢复内稳定,人工内分泌胰腺虽可使血糖浓度控制正常,由于整个装置体积较大,不便随身携带,只适用于糖尿病急症治疗,而且存在导管留置引致感染等问题。胰岛素泵虽亦可使血糖保持正常,且可随身携带,但因缺乏葡萄糖传感器,使用不当仍有严重低血糖和酮症酸中毒的危险。

长期研究强烈提示严格血糖控制可防止和延缓1型糖尿病慢性并发症进展,与传统胰岛素治疗相比,胰岛细胞替代(无论通过胰腺器官移植或分离胰岛移植)是获得稳定正常血糖状态和避免低血糖发作的唯一治疗方法。然而,这些获益的代价是需要具有潜在风险的免疫抑制治疗。近年来由于手术方法、免疫抑制治疗方法的改进,国内外大量临床胰腺移植的成功率明显提高,目前临床上多做肾胰联合移植,包括胰肾同期联合移植(SPK)和肾移植后胰腺移植(PAK)。据报道SPK受体1年与3年胰岛素不依赖者分别为75%与60%,单独胰腺移植(PTA)者,移植物1年存活率仅49%。由于胰腺移植需长期用免疫抑制剂,故1型糖尿病除非有末期糖尿病肾病已经或计划肾移植者适宜胰腺移植,对其余患者是否有胰腺移植的必要,许多糖尿病学家持有异议。根据2006年ADA建议,胰腺移植用于治疗1型糖尿病的指征为:①对已经或计划进行肾移植的糖尿病患者,胰腺移植是一种可接受的治疗选择。这类患者可以行SPK或PAK手术,其中SPK的胰腺存活率高于PAK。②PTA手术仅适于下列情况:胰岛素为基础的治疗一直不能防止反复的严重急性代谢并发症(低血糖和酮症酸中毒)需要医学处理;对外源性胰岛素产生了严重的临床和情感问题而影响身心健康。

胰岛细胞移植不仅可使1型糖尿病患者获得胰岛素不依赖,而且比胰腺移植更简单、安全,是当今世界糖尿病治疗领域研究的主流方向之一,有望成为治疗1型糖尿病的根本途径。人胎胰移植物一般需短期应用免疫抑制剂,可在糖尿病的早期进行,更有利于防止其慢性并发症的发生发展。成人胰岛受体亦需长期免疫抑制治疗,但随着对免疫抑制方案的改进,其毒副作用尤其致糖尿病作用明显减少。今后采用供体胰岛免疫隔离技术,长期免疫抑制治疗可能不再需要。胰岛移植既能提供胰腺移植的作用,又大大降低手术风险。同时胰岛移植也存在胰腺移植无法具备的优点:体外培养或基因治疗调节免疫原性、组织包囊免疫隔离、选择免疫特权(immune-privileged)部位植入、通过异种移植或干细胞移植解决供体不足问题。因而胰岛移植应是1型糖尿病较理想的治疗方法。加拿大Edmonton方案的成功应用和推广,将胰岛移植由实验推向临床,在胰岛移植临床应用中具有里程碑式的意义。成体胰岛干细胞研究、胰岛异种移植等新技术的发展,将解决胰岛供体来源不足,为胰岛移植带来曙光。

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