躯体疾病与糖代谢紊乱

FCPD以胰总管和其分支多发性结石伴胰腺纤维增生为特征
家族聚集现象
环境因素
病理改变
临床表现与诊断
PDPD与遗传和自身免疫因素相关

慢性肝病引起肝源性糖尿病
肝移植引起术后继发性糖尿病

FCPD以胰总管和其分支多发性结石伴胰腺纤维增生为特征

胰腺纤维钙化性糖尿病（fibrocalculous pancreatic diabetes，FCPD）是一种非酒精性的慢性胰腺钙化引起的糖尿病，它是一种继发性糖尿病，一般仅发生于热带国家，但并非是热带地区常见的糖尿病类型。Kiatsayompoo等报道，在泰国的Srinagarind医院，1982～1990年收治的151例年龄＜35岁的糖尿病患者中，T2DM（T2DM）占38.4%，MRDM占36.4%（其中FCPD占22.5%，PDPD占13.9%），T1DM占9.9%。在喀麦隆和法国的糖尿病患者中，则未发现MRDM的病例。

家族聚集现象

从遗传角度来讲，FCPD可能与相关的HLA的某些位点包括HLA-DQ9和HLADQB1*0202等有关，这种遗传易患性与T1DM既有相似性，又有不同之处。Abdulkadir亦报道，MRDM患者HLA-DR3表达增加，而HLA-DR2、DQW1和DQW6表达下降。SPINK1（Hassan deng1 de1yanjiu1faxian1）胰蛋白酶抑制剂基因突变（如N34S）是印第安次大陆人群FCPD的易感基因。

环境因素

环境因素是FCPD发病的因素之一，可能与蛋白质-能量营养不良和木薯类主食有关。单独营养不良一般不会引起FCPD，但其继发性作用不能排除。Swenne报道，3周龄小鼠低蛋白喂养3周后，出现胰腺β细胞总重量减低；停止喂养6周后，上述两项指标仍保持低值。说明低龄时蛋白质和营养缺乏可导致胰岛素的合成减少。Huh报道，在韩国的MRDM患者中，发病前的热卡摄入量仅为日常需要量的63%，糖类、蛋白质和脂肪的摄入量分别为日常需要量的71.7%、55.9%和39.8%，提示MRDM与发病前营养不良有关。某些木薯含有氰化糖酐，且缺乏含硫基的氨基酸，以其为主食可引起中毒性胰腺炎和糖尿病。但是给小鼠喂养氰化物后，只是引起短暂性的高血糖。在泰国，T1DM、T2DM和MRDM 3组患者的酒精和木薯的摄入量无明显区别。说明虽然FCPD的发病区域与以木薯为主食的地理区域有重叠，但其发病还有其他因素的参与。

病理改变

FCPD患者的病理学改变主要在胰腺。胰腺腺体缩小，外形不规则，有腺体的萎缩和纤维化，胰腺导管扩张、变薄，在胰总管和其分支处常常可见多发性结石。结石中含铁、铬和镍较高，周围有碳酸钙包绕。光镜下，可见胰腺腺泡严重萎缩，周围有纤维组织增生。导管周围纤维化是FCPD的特征性改变。

临床表现与诊断

FCPD患者多来源于贫困人群，男性与女性的发病比例为2∶1，好发于年轻人，60%在30岁以前发病，93%在40岁以前发病。印度有报道31%的患者在30岁以后发病。患者常有重度蛋白质-能量营养不良，表现为肌肉萎缩、眼球下陷、双侧腮腺无痛性肿大和腹水，并且可有多种维生素缺乏，皮肤感染较常见。近年来，极度营养不良逐渐减少，但大部分患者仍消瘦，体质指数多＜15～19kg/m²。典型的FCPD常有腹痛、胰腺结石和糖尿病，但其发生率变化很大。儿童患者常表现为反复发作性腹痛，大部分患者程度较重，部分较轻，偶可缺乏。在此阶段往往易误诊为消化性溃疡、阑尾炎、阿米巴病甚至癔症。数年后可形成胰腺结石，往往在青少年期通过B超或放射影像学检查被发现。胰腺结石是FCPD的标志，可见于90%的患者，常见于第1或第2腰椎右侧，可为多发性，偶可遍布整个胰腺。B超可以确定结石的部位，并发现其他特殊的改变，如导管扩张、腺体外形不规则和胰腺实质光点增强。CT也可以见到相同的改变。内镜下逆行胰胆管造影（ERCP）有助于观察胰腺导管病变，常表现为导管壁变薄和管腔扩张。

糖代谢紊乱程度不一而微血管并发症较轻。FCPD的高血糖状态往往很严重，血糖水平常为15～20mmol/L。少数程度较轻，偶尔仅见糖耐量异常。尽管患者血糖明显增高，但大部分患者无酮症，可能是由于FCPD患者脂肪少而存在酮症抵抗。FCPD患者C肽的基值和峰值均较低，多＜0.8ng/ml，但高于T1DM。提示其仍有一定量的内源性胰岛素分泌，也是酮症抵抗的原因之一。一般FCPD患者的胰岛素需要量不高，平均剂量约为40U/d。一般不出现严重的胰岛素抵抗，而且胰岛素释放试验也显示FCPD胰岛素抵抗程度小于T2DM。以往认为，像其他继发性糖尿病一样，FCPD很少发生糖尿病微血管并发症，即使有也较轻。然而最近的研究显示，其微血管病变的发生率与原发性糖尿病相似，威胁视力的视网膜病变包括增殖性视网膜病变、黄斑病变、神经病变和肾病均可发生于FCPD。Sutjahjo报道，MRDM周围神经病变的发生率为70%，自主神经病变的发生率为50%。FCPD大血管病变的发生率较原发性糖尿病低，可能是由于患者倾向于年轻和消瘦且胆固醇水平低。脂肪泻不是FCPD的主要特征，发病率不到患者的1/3，可能是由于进食的脂肪含量低，粪便生化检查可以发现胰蛋白酶水平下降。

糖尿病、胰腺结石和腹痛是诊断FCPD的主要依据。然而本病有很大的异质性，个体的糖耐量可以从仅有轻度损害到严重的高血糖，偶尔可以发生酮症。C肽水平也变化不一，一些患者需要胰岛素，而有些患者仅用饮食治疗即可达到满意效果。Akanji报道，在尼日利亚的MRDM中，有90%表现为依赖胰岛素，6%不依赖胰岛素。10%患者没有胰腺结石，胰腺导管的变化可以很轻，也可以非常明显。脂肪泻在某些病例可以缺如。在胰腺存在结石时，很易被X线发现而明确诊断。缺乏胰腺结石时，ERCP显示的胰腺导管病变是慢性胰腺炎的可靠依据。B超和CT扫描对判断胰腺导管的病变特征有帮助。

约80%的FCPD患者需要用胰岛素控制高血糖，少数患者用磺脲类药物治疗有效，很少患者单用饮食治疗即可。治疗反应与患者的C肽水平有关，很少有胰岛素抵抗存在。如果腹痛非常严重或难以消除，可采取手术治疗，行胰腺导管括约肌切开术。

PDPD与遗传和自身免疫因素相关

1985年，世界卫生组织（WHO）研究小组将以前的J糖尿病（“J-DM”）命名为蛋白质缺乏胰腺性糖尿病（protein deficient pancreatic diabetes，PDPD）。PDPD也多发于热带国家，偶见于其他国家，日本曾有PDPD病例的报道。有研究报道，PDPD的发病与HLA-DR3和DQ2等位点相关，而与HLA-DR4和DQ8无关，并且有部分患者体内存在胰岛细胞抗体（ICA）。说明除营养因素外，其发病可能与遗传和自身免疫机制有关。

PDPD典型的临床表现是：青年发病，体型消瘦，有蛋白质热能营养不良的证据，体质指数低，需要大剂量的胰岛素控制高血糖，多有胰岛素抵抗以及撤除胰岛素后也不容易发生酮症。有文献报道，本病有明显的胰腺外分泌障碍，粪便胰蛋白酶水平下降。但上述临床表现的特异性不高。营养不良并非对诊断有帮助的临床表现，因在本病流行区域，很多T2DM和T1DM均有营养不良的表现。实际上，低体质指数并不能将T1DM患者从MRDM患者中鉴别出来。胰岛素的需要量大，因患者多处于发展中国家，而发展中国家的糖尿病患者大部分使用传统的、制剂纯度较低的动物胰岛素，而制剂不纯易诱导机体产生抗体，从而导致胰岛素抵抗。所以，由于缺乏特异性的诊断依据，本病诊断较为困难。某些患者开始诊断为本病，随着病情的发展出现酮症而诊断为迟发型的T1DM。本病一旦诊断成立，即考虑用胰岛素控制其高血糖。

慢性肝病引起肝源性糖尿病

肝脏是调节体内糖代谢激素（胰岛素和胰高血糖素）的主要靶器官，对调节糖代谢起着重要的作用，肝功能异常可引起糖代谢的障碍，严重者可引起糖尿病。各种肝病导致肝实质损害，诱发糖代谢紊乱，临床表现以高血糖和糖耐量减低为特征。这种继发于肝实质损害的糖尿病称为肝源性糖尿病（hepatogenous diabetes），发生率30%～60%，主要见于非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）、酒精性肝硬化、丙型肝炎和血色病（hemochromatosis）。肝源性糖尿病的病理生理基础是肌肉、肝脏和脂肪组织的胰岛素抵抗及高胰岛素血症。

肝源性糖尿病发病机制有：

肝细胞自身缺陷，其表面胰岛素受体的数目及敏感性减少，从而导致肝糖原的合成、存储和分解障碍；
肝病尤其是肝硬化时，外周组织胰岛素受体数目减少和生理作用下降，使这些组织对胰岛素生理作用的敏感性降低形成胰岛素抵抗，同时由于肝脏灭活功能减弱，拮抗胰岛素的胰高血糖素、糖皮质激素和生长激素等物质血浆浓度增高，产生外周组织的胰岛素抵抗；
胰岛素的分泌与代谢异常：随着慢性肝病的进展，胰岛素分泌由相对缺乏变为绝对缺乏，同时由于肝功能的减退，摄取和灭活胰岛素作用受损；
门脉高压侧支循环形成，由肠道吸收的葡萄糖进入血液未经肝脏处理，通过侧支循环直接进入腔静脉，引起血糖升高。

肝源性糖尿病临床表现以肝病症状为主，缺乏糖尿病典型的“三多一少”症状，并随肝病的好转而好转，乃至痊愈。治疗上首先积极合理治疗肝病，改善肝功能，避免高糖补液和使用肾上腺糖皮质激素及噻嗪类利尿药，并及时抗感染，以避免进一步加重糖代谢紊乱。原则上尽量避免口服降糖药，以避免加重肝损害。可选择使用胰岛素，不但有效降低血糖，还有利于肝细胞修复，促进肝功能恢复。

丙型肝炎的特点是慢性肝病伴有脂肪肝（hepatic steatosis）、胰岛素抵抗和T2DM，患者对抗病毒治疗的反应性差，常迅速进展为肝硬化，肝细胞癌的风险增高。

丙型肝炎病毒感染增加 TNF-α和细胞因子抑制物（cytokine suppressor，SOCS-3），抑制胰岛素受体底物-1（IRS-1酪氨酸磷酸化（tyrosine phosphorylation），故出现明显的胰岛素抵抗。器官移植后的新发糖尿病（new-onset diabetes after transplantation，NODAT）是器官移植的严重并发症，预示移植失败、严重感染和心血管死亡。

慢性肝病引起的糖尿病应与糖尿病引起的肝损害鉴别，糖尿病常常伴有肝功能异常，尤其在合并高甘油三酯血症时，肝脏酶活性升高，严重者伴有程度不等的肝功能异常。近年发现，伴有高甘油三酯的T2DM同样是慢性肝病和肝源性糖尿病的危险因素。肝源性糖尿病与T2DM的区别在于较少并发微血管病变，但死亡率却更高。