继发性糖尿病（secondary diabetes mellitus）是指由于已知的原发病所致的慢性高血糖状态，糖尿病是这些原发疾病的一种并发症。在需要胰岛素分泌增多的各种疾病中，胰岛β细胞通过增加胰岛素的合成与分泌量或β细胞增生来进行代偿，如果这种代偿机制不完全，即出现高血糖。
GH所致糖尿病以显著胰岛素抵抗为特征
由垂体生长激素（GH）分泌瘤或其他因素所致的高GH疾病在青少年表现为巨人症，在成年人表现为肢端肥大症。在此类疾病中，GH的促生长作用及对代谢的影响需要胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的介导。
发病机制
生长激素一方面具有胰岛素样作用，另一方面有明显的抗胰岛素作用。长期过多生长激素的分泌使肢端肥大症患者易出现糖耐量减低（IGT）和糖尿病。Colao等报道，在130例肢端肥大症患者中，糖耐量正常的有60例，IGT 38例，糖尿病32例；并且患者年龄越大，IGT与糖尿病的发生率越高。当出现糖尿病时，肢端肥大症往往已有5～10年病史。有IGT的肢端肥大症患者的GH较血糖正常者高。
从进化的角度看，GH和细胞内的STAT5信号通路是一种古老的糖调节系统，而胰岛素主要在餐后发挥作用，因而可将GH视为应激和餐后的最基本的促合成代谢激素。GH的促合成代谢作用是通过刺激IGF-1、胰岛素和游离脂肪酸的作用实现的。当患者的营养状况正常时，GH引起的IGF-I和胰岛素是合成储存物质及瘦体重（lean body mass，LBM）生长、脂肪和糖原合成的关键因素，但在禁食和分解状态时，钙调节转向，GH主要刺激游离脂肪酸的释放和氧化，并导致葡萄糖和蛋白质的氧化减少，以保存较多的LBM和糖原。GH显著增加脂解，升高游离脂肪酸水平。在基础状态下，GH促进蛋白的合成，降低其分解，但在禁食和应激状态下，缺乏GH可加剧蛋白质的丢失约50%。GH拮抗胰岛素的作用，诱导胰岛素抵抗，成为应激和感染时高血糖症和黎明现象（dawn phenomenon）的病理生理基础。葛瑞林（ghrelin）是促GH分泌受体（GH secretagogue receptor，GHSR）的内源性配体。胰岛β细胞表达的葛瑞林调节（抑制）胰岛素的释放和糖代谢，因此抑制ghrelin-GHSR 系统可改善胰岛素的分泌与糖代谢。
肢端肥大症患者糖尿病的发生率增加与GH分泌过多引起胰岛素抵抗有关。据报道，患糖尿病的肢端肥大症患者组织细胞表面上的胰岛素受体浓度降低，而受体亲和力并未增高；血糖正常的肢端肥大症患者胰岛素受体的亲和力代偿性增加而使胰岛素抵抗的程度较轻。肢端肥大症患者在静脉葡萄糖负荷胰岛素释放试验时，胰岛素的基值与峰值均增高，80%患者有高胰岛素血症。转基因家兔在表达牛GH基因后，因长期高 GH血症和高IGF-1血症而有明显的高胰岛素血症、高血糖和高三酰甘油血症，提示有胰岛素抵抗的存在。
垂体GH瘤经切除和（或）放射治疗而治愈后，大部分患者胰岛素水平可回落到正常，糖耐量损害得以改善。Goossens等报道，3只肢端肥大症合并糖尿病的猫在接受垂体放疗后，2只糖耐量恢复正常，另1只胰岛素的需要量减少。一般说来，治疗后血糖下降的程度与血清GH的浓度有关。大多数体外研究表明，GH对胰岛β细胞功能并无急性作用。GH对β细胞生长的延迟刺激作用、对胰岛素生物合成及对胰岛素释放的影响可能是由于GH对β细胞上GH 和PRL受体的直接作用，而非IGF-1介导的间接作用。
临床表现与诊断
糖尿病患者，特别是处于生长发育期的T1DM患者，体内有大量的GH释放，高水平的GH往往使糖尿病难以控制。糖尿病患者的GH清除率正常，GH的高水平反映垂体的高分泌，糖尿病患者的垂体对一些刺激，如睡眠和锻炼等，或其他作用于下丘脑-垂体的细胞因子，如多巴胺、促性腺激素释放激素（GnRH）和促甲状腺激素释放激素（TRH）等的反应增加，对生长激素释放激素（GHRH）的反应也适当地增高。在未控制的糖尿病患者，胰岛素缺乏可能是GH高分泌的主要原因之一，同时GH的高分泌可以导致或加重胰岛素抵抗，使代谢紊乱更加显著，并可以引起黎明现象。另外，GH和IGF-1在糖尿病视网膜病，特别是增殖型视网膜病变中起了重要的作用。有视网膜病变的糖尿病患者循环中GH和IGF-1明显高于无视网膜病变者。有报道IGF-1可刺激视网膜血管的生长，形成微血管瘤和新生血管。用生长抑素抑制循环中的GH水平后，糖代谢紊乱可得到良好的控制。
肢端肥大症患者的糖尿病的临床表现与T2DM患者相似，病情多为轻到中度，很少有血糖极高者，糖尿病的急性并发症（包括酮症酸中毒和非酮症高渗性昏迷）少见，慢性并发症亦不多见，高GH血症消除后，糖耐量多有改善，但一般较缓慢，约需1～2年。值得注意的是，肢端肥大症和原发性糖尿病可以合并存在，特别是当肢端肥大症治愈后而糖尿病持续存在时，原发性糖尿病的可能性较大。
治疗
高GH血症消除后，糖耐量多有改善，但一般较缓慢，约需1～2年。肢端肥大症患者糖尿病的治疗在于积极治疗原发病。其他治疗同T2DM，晚期患者往往需要用胰岛素治疗。
糖尿病合并甲亢使两者病情恶化
当糖尿病患者发生甲亢时，甲亢症状更加明显，代谢紊乱较难控制，体重下降明显，胰岛素需要量增加，有时可发生酮症。Siib等报道，在T1DM合并甲亢时，酮症酸中毒可能是合并甲亢的首发症状。在甲亢得到有效的治疗后，糖尿病代谢紊乱好转，病情趋向稳定，胰岛素需要量减少。Graves病与T1DM合并存在与多发性自身免疫性内分泌病有关。
糖尿病患者大多数存在甲状腺激素的代谢改变，T3降低，反T3升高，而T4和TSH常保持在正常水平，即所谓的低T3综合征。当糖尿病经过有效的治疗，代谢紊乱得到纠正后，血甲状腺激素可恢复正常。糖尿病患者的下丘脑-垂体-甲状腺轴功能多正常，基础TSH正常。代谢状况稳定的糖尿病患者，TRH兴奋试验也正常。然而在未控制的T2DM和有酮症的T1DM患者，TSH对TRH的反应可以受到损害。
甲亢合并T2DM应与T2DM伴有的甲状腺功能异常鉴别。大多数甲状腺功能亢进症（甲亢）患者的糖耐量有轻度损害。在进行口服葡萄糖耐量试验时，基础血糖、血糖峰值和胰岛素水平均增高。甲亢患者糖耐量的改变与下列因素有关：①胃肠吸收葡萄糖增加；②交感神经系统兴奋性增加导致胰岛素分泌减少；③肝糖产生增加、组织利用葡萄糖减少和糖原分解增加。随着甲亢的治疗及好转，糖耐量可逐渐恢复正常。在糖尿病患者中，Graves病和结节性甲状腺肿伴甲亢的发生率增高。一般糖尿病患者中，甲状腺疾病的患病率为10%左右，比非糖尿病患者高2～3倍，发病率受女性性别和自身免疫糖尿病的影响而增加。有报道，在年龄＜20岁的204例T1DM患者中，甲状腺自身免疫性损害的发生率为17.6%，以慢性自身免疫性甲状腺炎最常见，其中7%甲状腺功能正常，14%表现为甲状腺功能减退症（甲减）或亚临床甲减，9%表现为甲亢或亚临床甲亢。
甲减引起糖耐量减退
在甲减的患者，口服糖耐量试验时血糖浓度有轻度下降。甲状腺激素替代后，血糖可恢复正常，一般不发生低血糖反应。特别是女性患者中，甲减的发生率较普通人群高。在老年人群中，甲减发生率为14%，糖尿病发生率为11.5%。而在T1DM患者中，有3.9%为甲减，其中男性占15%，女性占85%。糖尿病患者的甲减起病较为隐袭，很少有临床表现，常为亚临床型，但血清三酰甘油和胆固醇增高明显。故在糖尿病患者脂代谢紊乱严重且难于纠正时，应考虑作甲状腺功能测定。在病程较长的T1DM患者中，大部分可发现甲状腺自身抗体，有时还可合并Addison病。Hansen等报道，在年龄＜18岁的105例糖尿病患者中，17例有甲状腺自身抗体，其中14例为甲状腺球蛋白抗体，13例为甲状腺抗过氧化物酶抗体，10例两者兼有；而仅5例有甲状腺功能改变，其中2例甲减，3例为亚临床甲减。糖尿病合并甲减时，胰岛素需要量减少，但用足量的甲状腺激素替代后，胰岛素需要量又增加。
在糖尿病动物及糖尿病患者中均发现血T4和T3下降，rT3增加，而且T3下降的程度与一些代谢物（酮体、pH及碳酸氢根浓度）的异常程度相关。血清T3/T4比值下降，与血糖成反比，并随饮食控制和胰岛素治疗后的病情改善而上升。一般认为，血T3下降与rT3的上升是由于T4易于向rT3转化，从而T4向T3的转化减少。糖尿病酮症酸中毒时TSH对TRH反应消失，治疗恢复后的反应仍迟钝。血TSH降低影响甲状腺球蛋白的水解，导致血清T4下降。
肾上腺皮质功能减退并糖代谢紊乱与Schmidt综合征鉴别
肾上腺皮质功能减退引起低血糖症
糖皮质激素缺乏时储存脂肪消耗，脂肪的动员和利用皆减弱；糖异生作用减弱，肝糖原耗损，可发生空腹低血糖症。部分患者可表现为难以解释的低血糖症。肾上腺皮质功能减退不会导致糖耐量减退或糖尿病。
肾上腺皮质功能减退合并T2DM
如果肾上腺皮质功能减退患者出现高血糖或糖耐量减退，很可能是肾上腺皮质功能减退合并T2DM所致。这一情况有以下特点：
- 肾上腺皮质功能减退与T2DM都是常见病，尤其是老年人；
- 肾上腺皮质功能减退症既可以是原发性的，又可以是继发性的；
- 用糖皮质激素替代治疗后，糖尿病症状加重，糖耐量减退者常转变为临床糖尿病；
- 抗肾上腺皮质抗体阴性。
肾上腺皮质功能减退合并T1DM
约80%的原发性肾上腺皮质功能减退的患者是由于肾上腺皮质自身免疫性损害所致，常与其他内分泌腺体的自身免疫性损害同时存在。其他肾上腺皮质功能减退的患者大多继发于结核。自身免疫性肾上腺皮质功能减退症主要见于女性，多发于30～50岁，40%～50%的患者伴有一种或几种损害，如性腺损害、桥本甲状腺炎、糖尿病、皮肤白斑、甲状旁腺功能减退和恶性贫血等。循环中上述腺体和组织的自身抗体阳性，这类情况称为多腺体自身免疫性综合征（APS）。Fster等报道，在151例APS患者中（男性37例，女性114例），61%有T1DM，33%有甲状腺功能亢进症，32.4%有桥本甲状腺炎，18.5%有肾上腺皮质功能减退，皮肤白斑占20%，脱发占6%以及性腺损害占5%，其中最常见的组合为T1DM合并桥本甲状腺炎。如原发性肾上腺皮质功能减退合并自身免疫性甲状腺炎和（或）T1DM，则为自身免疫性多内分泌腺病综合征（APS），即Schmidt综合征。
自身免疫性肾上腺皮质功能减退症起病常隐匿，约10%患者合并糖尿病。由于自身免疫机制的存在，主要表现为T1DM，循环中常有胰岛自身抗体。糖尿病患者发生肾上腺皮质功能减退症后，最显著的临床特征是胰岛素的敏感性增加，胰岛素的需要量减少，并且可能频繁地发生低血糖反应。其可能与糖皮质激素减少后，糖异生减少有关。使用足量的糖皮质激素替代后，胰岛素的需要量增加，恢复到发病前水平，低血糖倾向也大为减少。
显著高胰岛素血症和胰岛素抵抗是类固醇性糖尿病的突出特点
皮质醇增多症是指所有引起循环中糖皮质激素长期增多的临床情况。大多数皮质醇增多的患者都有糖耐量异常，部分患者有临床糖尿病。Biering等报道，在131例皮质醇增多症患者中，30.6%有IGT，32.0%有临床糖尿病，且随患者年龄的增加，IGT和糖尿病的发病率增高。以前有糖尿病的患者，如果发生皮质醇增多症，则代谢紊乱更加严重，糖尿病控制较差，这与糖皮质激素增加糖原分解、减少肝糖原合成和刺激糖异生有关。有报道，循环中皮质醇的水平与血糖浓度及糖化血红蛋白（HbA1c）呈正相关。
另外，糖皮质激素可以通过受体后作用降低胰岛素受体的亲和力，从而减少组织的葡萄糖吸收，导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗。但也有报道，血皮质醇水平与胰岛素水平呈负相关，可能是由于皮质醇对胰岛β细胞有直接或间接的毒性作用。与皮质醇增多症有关的糖尿病无酮症倾向，糖尿病慢性并发症也较少见。高糖皮质激素水平得到纠正后，大部分糖尿病患者可治愈，但部分糖尿病患者可以独立于皮质醇增多症而持续存在。
糖皮质激素使肝脏和周围组织对胰岛素的敏感性下降，其作用在胰岛素受体后水平，使肝糖输出明显增多，并可减少肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取。Watanabe等报道，给15天的鸡胚喂养氢化可的松钠0.25mmol/d，可以观察到鸡胚肝脏内葡萄糖异生及糖酵解增加，肝糖输出增多。气道吸入或皮肤表面使用足够剂量的糖皮质激素也可以引起代谢异常。正常个体给予大剂量泼尼松（≥30mg/d），在很短的时间内血糖和胰岛素水平就可有明显增加。非选择性个体长期接受糖皮质激素治疗，糖耐量异常或糖尿病的发生率为14%～28%。用糖皮质激素后，糖耐量异常和糖尿病的发生率并不随用药时间的延长而增加。IGT表现为严格的剂量相关性，当泼尼松剂量小于7mg/d时，对葡萄糖耐量的影响很小。在T1DM和T2DM的个体，糖皮质激素不可避免地会加剧高血糖状态，使病情恶化。糖尿病患者因病情需要必须加用糖皮质激素时，均应调整降糖药物的用量，并密切监测血糖。根据血糖调节胰岛素或口服降糖药用量。
嗜铬细胞瘤引起的糖代谢紊乱与嗜铬细胞瘤并糖尿病鉴别
嗜铬细胞瘤引起糖代谢紊乱
嗜铬细胞瘤引起的糖尿病称为儿茶酚胺性糖尿病，显著的高胰岛素血症和胰岛素抵抗在病因消除后，大部分患者的糖代谢紊乱可以恢复正常。嗜铬细胞瘤分泌大量的肾上腺素和去甲肾上腺素，偶尔可分泌多巴胺。60%嗜铬细胞瘤患者有空腹血糖增高，75%的患者有糖耐量异常。危象发作期血糖更高，可有糖尿。其与儿茶酚胺在体内使肝糖原和肌糖原分解加速，并促进糖异生有关。另外，儿茶酚胺的α-受体还有抑制胰岛素释放及对抗内源性和外源性胰岛素的作用。
β2肾上腺能受体激动剂可以增加肝脏和骨骼肌的糖原分解，并能刺激胰岛素分泌。目前已确定，沙丁胺醇（salbutamol）增加肝糖输出，并刺激胰岛素释放，其作用是引起高血糖，此作用在T1DM患者特别明显，特别是在β2受体激动剂与地塞米松联合使用时，可以产生急性代谢失调，甚至可见于血糖正常的患者。使用肾上腺素也可引起血糖水平的急剧升高。天冬酰胺酶、苯妥英钠和水杨酸盐均可引起高血糖状态。抗高血压药物二氮嗪可以抑制胰岛素分泌，也是一种较强的致糖尿病药物。
嗜铬细胞瘤并糖尿病
糖尿病患者发生嗜铬细胞瘤时，控制较好的糖尿病又出现代谢紊乱，变得难以控制；用胰岛素的患者，胰岛素需要量增加。血糖轻度到中度增高，很少发生酮症，糖尿病微血管病变也较少见。但有报道，某些患者血糖可明显增高，并可出现酮症酸中毒。肿瘤切除后，大部分患者血糖可恢复正常，如仍保持高血糖状态，则考虑合并原发性糖尿病。
胰岛素抵抗与高胰岛素血症加重肥胖并诱发多囊卵巢综合征
多囊卵巢综合征（PCOS）患者不论有无肥胖，都有不同程度的胰岛素抵抗与高胰岛素血症。大量研究表明高胰岛素血症及胰岛素抵抗可能在PCOS起病中起关键和早期作用。增高的胰岛素可通过其垂体附近的受体促进LH释放，并可直接增强卵巢卵泡内膜细胞17α-羟化酶作用，致雄激素合成增多；胰岛素与IGF-1通过IGF-1受体作用于卵泡膜细胞，可协同LH刺激卵巢卵泡膜细胞雄激素合成，同时还抑制肝脏合成性激素结合球蛋白（SHBG），使游离睾酮升高。而在PCOS患者中应用胰岛素增敏剂能明显降低LH及雄激素水平，改善症状，也证明了胰岛素抵抗在PCOS发病中的作用。
性腺功能紊乱引起糖代谢异常
胎盘性激素分泌过多
妊娠期胰岛β细胞增殖，胰岛素需要量增加而敏感度降低，易发生妊娠糖尿病，胎盘性激素分泌过多是其原因之一。孕期胎儿的营养需要及母体代谢内环境改变，引起胰岛形态及功能的改变。胰岛的体积增大，β细胞增殖，在妊娠早期血清基础胰岛素降低或正常，但孕中期以后增高。由于胎儿需要大量葡萄糖以及母体自身代谢功能与能量供应方式由糖类转化为脂肪，孕期对胰岛素需要增加。胎盘生乳素（HPL）触发脂肪溶解，母体借脂肪异生作用获得大量能量，让出一些非脂肪性营养物（葡萄糖和氨基酸），供胎儿生长需要。胰岛素不能透过胎盘进入胎儿体内，但它能在母体内作用于可以通过胎盘的代谢物质。由于末梢组织对胰岛素的敏感度降低，餐后胰岛素高峰提早出现，葡萄糖耐量曲线有显著改变，使血糖较长时间地维持在较高水平，空腹血糖偏低，但仍在正常范围内。此外，胎盘产生的雌、孕激素参与葡萄糖-胰岛素稳定作用，15%孕妇有糖尿现象，可能是由于糖耐量下降或肾糖阈下降造成。
口服避孕药
口服避孕药可降低糖耐量和增加胰岛素水平，然而，糖耐量的降低是可逆的，而且用小剂量的避孕药可减少其发生乃至不发生。有糖尿病倾向（如有糖尿病家族史、分娩巨大婴儿或有不明原因的死胎史）的所有服药者应每年测定血糖，如不正常，则应停用。
以前有报道，长期应用口服避孕药者有4%～35%发生糖耐量异常，而且妊娠妇女也有糖耐量改变，提示口服避孕药可能诱发糖尿病。然而，以后的一系列研究结果提示，糖耐量减低仅仅表现在剂量较大时，而且与种类有关。孕激素可使糖耐量减低。性激素影响糖代谢的机制与糖皮质激素相似，也是由于受体后的作用所致。对T1DM个体，使用小剂量的口服避孕药或仅用雌激素对血糖的控制无明显影响。对有T2DM的家族史和妊娠糖尿病史者，则不推荐使用口服避孕药。
