成人胰岛移植的现状和展望

2004年国际胰岛移植登记处(ITR)主任德国Giessen大学Bretzel教授报告了成人胰岛移植的登记资料,从1974年至2003年6月全球完成成人胰岛移植705例,其中1990至2003年6月在世界14个医疗机构进行了615例成人胰岛移植。资料分析显示成人胰岛移植后1年,患者存活率为97%,胰岛移植物具有功能者为54%,而其间获得胰岛素不依赖者为20%。然而,采用加拿大Edmonton方案者胰岛素不依赖的比例显著改善,水平达50%~80%。2006年国际胰岛移植登记处(ITR)对319例糖尿病患者所做的593次移植进行了总结,1年胰岛素不依赖为46. 6%,2年为33. 3%。可见成人胰岛移植仍是充满希望的治疗方法,但仍有一些瓶颈问题。根据2006年ADA建议,目前认为成人胰岛移植仅适用于代谢极不稳定的糖尿病患者;或已进行另一个器官移植并已接受免疫抑制治疗的糖尿病患者。

Edmonton方案

进入21世纪后,加拿大Alberta大学外科Shapiro医生等采用释放酶(liberase)经导管灌注消化胰腺,在无异种蛋白环境中纯化胰岛,新鲜胰岛经门脉肝内移植,并使用不含糖皮质激素的免疫抑制方案,进行临床胰岛移植获得巨大成功,并形成了著名的Edmonton方案。该小组于2000年在《新英格兰医学杂志》报道了7例血糖极不稳定的脆性1型糖尿病病例移植1年后全部停用胰岛素,引起国际对胰岛移植的广泛关注。7例患者平均移植的胰岛数量为11 546IE/kg±1604IE/kg体重,其中6例患者接受2个供体胰腺,1例接受3个供体胰腺。免疫抑制治疗完全不用糖皮质激素,方案为西罗莫司(sirolimus),首次剂量为0. 2mg/(kg·d)口服,随后0. 1mg/(kg·d),开始3个月血药浓度为12~15ng/ml,随后维持7~12ng/ml;他克莫司(tacrolimus,FK506),首次剂量为1mg 2次/日口服,剂量调整使血药浓度维持在3~6ng/ml;噻尼哌(zenapax,daclizumab,一种IL-2受体阻断剂),1mg/kg,静脉注射两周一次,共5次,若第二次移植在10周后进行,则需重复一次剂量。此外尚需给予抗生素(万古霉素500mg和亚胺培南500mg)、维生素(VitE 800IU/d、VitB6100mg/d、VitA 25 000IU/d)、抗真菌(喷他脒300mg/月吸入)及抗病毒(更昔洛韦1g 3次/日)。经4. 4~14. 9个月随访,7例全部变为胰岛素不依赖,血糖水平维持正常。2001年4月该研究小组再次报道了12例临床移植效果,平均随访10. 2个月,11例变为胰岛素不依赖,其中4例葡萄糖耐量正常,5例为IGT,3例呈移植后糖尿病(2例需用口服降糖药和小剂量胰岛素)。Edmonton方案成功的关键包括:胰腺离体后尽量缩短冷缺血时间;无异种蛋白环境中纯化胰岛;胰岛移植量不少于9000IEq/kg(一般需要2~3个供胰提供);小剂量他克莫司、西罗莫司、噻尼哌且不含糖皮质激素的免疫抑制剂方案对胰岛功能和糖代谢无不良影响。

2003年上海交通大学附属第一人民医院依照Edmonton方案,成功完成了国内首例1型糖尿病患者的成人胰岛移植,随后国内已有多家医院开展临床成人胰岛移植,获得了初步的疗效,但由于建立成人胰岛移植的技术体系的投资及难度较大,加之供体来源紧缺,整体进展较慢,有待于建立国家级临床胰岛移植研究中心,促进临床胰岛移植研究健康有序发展,以免造成资源的浪费。

此外,迈阿密大学对Edmonton方案做了一些改进,包括分离胰岛经体外短期培养及阻断TNF-α作用,对16例1型糖尿病患者在原免疫抑制方案的基础上随机选一半病例加用英利昔单抗(infliximab,一种肿瘤坏死因子α单克隆抗体),其中14例经1至2次胰岛素输注后达到胰岛素停用,在1年时11例不依赖胰岛素,18个月时6例维持不依赖胰岛素,这些患者表现为正常的HbA1c和平均血糖漂移振幅(MAGE)值,与新鲜成人胰岛移植相比,培养的胰岛移植同样可出现较好的临床效果,但加用英利昔单抗未显示更多的临床益处。

单个供胰的胰岛移植

日本京都大学报道了首例单个亲属活体供胰采用Edmonton方案的胰岛移植获得成功。供体是56岁的母亲,受体为患糖尿病15年的27岁女儿,其血糖极不稳定。从母亲节段供胰分离胰岛数量为408 114IE,立即移植给供体,随访3个月糖尿病女儿维持胰岛素不依赖,母亲于术后18天安全出院并恢复工作,提示活体供胰可能作为胰岛移植另一个选择。该研究表明了单个供胰分离的胰岛可满足临床移植获得胰岛素不依赖的可行性,鉴于胰岛移植技术尚存在一些不确定因素,目前并不提倡亲属活体供胰的胰岛移植。

免疫抑制方案

有关胰岛移植免疫抑制药物选择面临巨大的挑战,因为首先需要克服自身免疫和异体免疫两大障碍,并需尽量避免对移植胰岛产生潜在毒性作用。早期方案主要参照器官移植的免疫移植方案,包括硫唑嘌呤、环孢素A和糖皮质激素。采用此方案不到10%患者获得胰岛素停用。近年来Edmonton方案通过引入高效、低致糖尿病性及不用糖皮质激素的免疫抑制方案,显著改变了移植胰岛的临床效果,包括西罗莫司(sirolimus),小剂量他克莫司(tacrolimus,FK506)和噻尼哌(zenapax,daclizumab,一种IL-2受体阻断剂)。尽管恶性肿瘤,移植后淋巴瘤和败血症的风险目前已降得很低或已排除,但接受胰岛移植的患者需长期应用免疫抑制治疗。今后研究重点将是对自身免疫和异体免疫反应的全面深入理解,最终将着眼于建立免疫耐受,这是在发病早期进行移植,或对儿童进行移植的必要的先决条件。

5年随访报告和NIH多中心协作研究

截至2004年11月加拿大Edmonton小组对65例胰岛移植病例作了总结,其中52例接受了2次移植,11例接受了3次移植,胰岛数量为799 912 IE±30 220IE(11 910IE/kg±469IE/kg),其中44例达到定义的胰岛素不依赖。平均随访5年时胰岛素停用率虽为10%,但恢复胰岛素治疗的病例对标准餐负荷后的C肽反应较胰岛素不依赖的病例低下(0. 44nmol/L±0. 06nmol/L vs. 0. 76nmol/L± 0. 06nmol/L,P<0. 001),但胰岛素剂量仅为移植前的一半,低血糖计分和血糖脆性指数明显改善。在128次手术中,15例出血,5例出现门静脉分支血栓。尽管大多数患者恢复使用胰岛素,但在移植后5年仍具有C肽分泌功能,表明胰岛移植能够缓解血糖的不稳定性和低血糖问题。

美国NIH组织了欧美地区9个科研中心对Edmonton方案的可行性和重复性进行研究。36例1型糖尿病患者,完全按照Edmonton方案(包括尸胰供体、胰岛分离后不经过培养,2小时内移植、免疫抑制剂方案相同)胰岛移植。其中末次移植后第一年达到定义的胰岛素不依赖被确定为主要终点事件,次要终点事件包括移植后随访期间胰岛素不依赖,糖化血红蛋白值的改善,平均血糖波动幅度改善,基础C肽和精氨酸刺激后C肽水平改善,与移植前比较胰岛素需求量减少。36例中16例(44%)达到主要终点事件(即末次移植后第一年达到定义的胰岛素不依赖性),10例(28%)胰岛素部分依赖,10例(28%)移植胰腺失活。36例中21例(58%)移植后随访期间获得胰岛素不依赖性(符合次要终点事件要求),21例中的16例(76%)移植后第二年再度需要胰岛素。末次移植后第一年达到定义的胰岛素不依赖的16例中有5例(31%)第二年仍保持胰岛素不依赖性。该临床研究肯定了Edmonton方案的有效性。

Edmonton方案随访研究观察一些移植胰岛细胞难以长期维持胰岛素非依赖性病例,大约1/4受体病例移植后第2~3年需要额外外源胰岛素。部分胰岛移植后的慢性丧失功能的原因是目前研究的重点,可能与免疫排斥、自身免疫反应激活、长期服用致糖尿病的免疫抑制剂有关。成人胰岛移植虽是充满希望的治疗方法,仍需要进一步改进。

挑战与希望

胰岛移植的主要障碍包括:胰岛分离过程中活性丧失;胰岛血管再生障碍;感染和自身免疫介导的移植胰岛排斥;低胰岛移植量和高代谢需求的矛盾;供胰缺乏。针对这些方面的研究也是胰岛移植研究的关键和热点问题,目前的干预措施包括:改善消化酶、培养基、培养条件;血管生长刺激蛋白包裹或体外给予生长因子基因转入刺激血管再生;免疫隔离膜、免疫抑制剂、免疫耐受诱导、抗凋亡和免疫调节基因转入;优化胰岛移植量和移植部位;异种移植和胰岛干细胞移植。

胰岛移植要完成从临床研究到临床治疗的转变,就必须实现像胰腺移植那样用一个供体获得胰岛素不依赖。要实现这一目标,必须寻求如下策略:①提高分离胰岛细胞对代谢的调控能力(metabolic potency)、对炎症反应的耐受能力(inflammatory resilience)以及免疫攻击躲避能力(immune stealth);②抑制血栓形成和针对胰岛移植物的炎症反应;③用较少致糖尿病副作用的方案获得免疫保护。长期维持胰岛素不依赖状态将是另一难题,主要需明确开始起效的异体胰岛移植物的功能丧失是否与下列因素有关:①免疫抑制方案控制自身免疫和异体免疫反应的失效;②在目前免疫抑制方案下胰岛再生(regeneration)能力丧失;③由于共同植入的前胰岛细胞数量和活力不足而致的胰岛新生(neogenesis)能力丧失。可见目前的胰岛移植技术远未完美,尚有不少瓶颈问题。因而,目前认为成人胰岛移植仅适用于极不稳定的糖尿病患者;或已进行另一个器官移植并已接受免疫抑制治疗的糖尿病患者。

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