阴茎勃起功能障碍的干细胞治疗

勃起功能障碍(erectile dysfunction,ED)是指阴茎持续或反复出现不能达到或维持勃起以完成满意性交,病程持续最少3个月。按生理机制分类可分为心理性、内分泌性、神经性、血管性和医源性ED等。自从5型磷酸二脂酶(PDE5)抑制剂——西地那非面世以来,ED治疗进入了一个新纪元。大部分ED患者通过口服PDE5抑制剂类药物即可获得满意的勃起。然而仍有相当数量患者因为各种原因如糖尿病等,对于PDE-5抑制剂的疗效不满意。近年来,干细胞移植用于组织损伤的治疗取得突破性进展,其应用于ED特别是难治性ED的治疗研究日益增加,但多数仍局限于动物实验阶段。

干细胞的基本概念

干细胞(stem cells)是一类具有自我更新并具有多向分化潜能的一类细胞。在一定条件下,它可以分化成多种功能的细胞。根据其发育阶段分为胚胎干细胞(embryonic stem cells,ESC)和成体干细胞。根据干细胞的发育潜能分为全能干细胞(totipotent)、多能干细胞(pluripotent)和单能干细胞(unipotent)。全能干细胞具有最大的分化潜能,它可以分化成任何类型的细胞,继而发育成完整的个体。但就人类而言,全能干细胞只存在于胚胎发育的前三天,即受精卵和桑葚胚细胞。多能干细胞可以分化成除了受精卵和桑葚胚以外的所有细胞类型,比如胚胎干细胞。专能干细胞具有自我更新及分化为多种特定细胞类型的能力。单能干细胞分化能力有限,只能分化为一种特定的细胞类型,单能干细胞甚至不具备自我更新和分化的能力。

干细胞治疗ED的现状

不同病因所致ED的发病机制也各不相同,治疗时往往是针对其中某一环节或因素进行靶向性的干扰或纠正,因此对不同类型的ED必须深入细致的研究其病理生理机制,而后才能进行治疗的选择。但这样治疗往往只能针对某些因素,而忽略其他因素,不能做到面面俱到,综合治疗,因而疗效有限。运用干细胞治疗ED一方面可以完全取代受损或死亡的阴茎组织细胞,另一方面可以分泌细胞因子修复功能受损的阴茎组织细胞,这样治疗有可能做到“一劳永逸”的替代。所能运用的干细胞包括胚胎干细胞和各种来源的成体干细胞。虽然胚胎干细胞在分化潜能方面与成体干细胞相比具有优越性,但鉴于伦理和法律方面的限制,使得目前胚胎干细胞的相关研究仍处于实验研究阶段,无法应用于临床研究。然而,成体干细胞研究正在以飞快的速度前进,部分研究已达到临床试验阶段。

胚胎干细胞(ESCs)

ESC具有高度分化潜能,并可在机体体外无限扩增。但该类研究因涉及造成人类胚胎损伤,因而受到伦理及法律的限制,研究进展缓慢。直至2004年,美国加州大学Bochinski等首先将转染脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的胚胎干细胞移植到大鼠阴茎海绵体及盆腔神经节(MPG)中证明转染BDNF 的ESCs可以促进受损的CN修复,明显改善勃起功能。这也拉开了ESCs治疗ED的序幕。但ESCs具有致瘤作用,定向分化效率低以及移植引起的免疫排斥等问题,使其应用于临床变得较为困难。

成体干细胞

成体干细胞与胚胎干细胞相比,具有容易获取,有一定的多向分化潜能,并且不存在伦理及排斥问题等优势,已逐渐成为再生医学研究的首选细胞。

一、间充质干细胞(MSCs)

MSCs来源于中胚层,具有多向分化潜能,其中以骨髓中含量最为丰富。MSCs广泛存在于大多数器官,在合适的诱导条件可以分化为骨、软骨、脂肪等中胚层细胞。2003年,Deng等首次通过腺病毒将内皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因转染到大鼠的骨髓间质干细胞中,将转染后的骨髓基质干细胞注射到老年大鼠的阴茎海绵体后发现,大鼠阴茎海绵体中的eNOS表达增加且勃起功能也明显改善。Bivalacqua等研究发现,无论是否经过腺病毒介导的eNOS基因转染,MSCs均可以改善老年大鼠的勃起功能,其机制可能与改善内皮源性NO/c GMP信号以及MSCs分化成阴茎内皮细胞和平滑肌细胞有关。另有Song等发现人间质干细胞(h MSCs)注入到大鼠阴茎海绵体后,有向内皮细胞和平滑肌细胞分化的潜能。Qiu等认为转染血管内皮生长因子(VEGF)基因的骨髓基质干细胞同样可以通过修复海绵体内皮细胞和平滑肌细胞来改善糖尿病大鼠的勃起功能。上述系列研究充分证明间充质干细胞治疗ED的可行性,但其来源有限,限制其进一步的临床应用。

二、脂肪干细胞(ADSCs)

ADSCs和骨髓干细胞具有相同的分化和治疗能力,且ADSCs具有安全、易大量获取的优点,提示在以后的研究ADSCs将会是一个更好的选择。2001年,Zuk等首次成功从脂肪组织中分离出ADSCs。2009年,Lin等证明ADSCs可以明显改善大鼠的勃起功能,其机制可能与脂肪干细胞分化为平滑肌细胞、血管内皮细胞及促进神经修复有关。2010年,Garcia等报道ADSCs治疗ED的机制可能不是ADSCs直接转化为内皮细胞,而是通过间接途径来完成,包括ADSCs改善外部环境和提高治疗范围内组织的功能。之后,Huang等发现,海绵体注射ADSCs可以显著改善高脂血症相关性勃起功能障碍大鼠的勃起功能,其机制与干细胞分泌生长因子和细胞因子关系密切,当然也不排除干细胞自身的分化作用。近两年Lin CS等用系列研究证明应用ADSCs治疗多种难治性ED如神经性ED、糖尿病性ED等都取得良好的效果,将会是一种很值得期待的选择。

三、肌源性干细胞(MDSCs)

MDSCs是肌肉中特有的成体干细胞,它具有很强的自我更新能力,随着基因工程学和组织细胞工程学的发展,MDSCs已成为组织工程方面研究的热点。2006年,Kim等应用MDSCs注射于海绵体神经损伤大鼠的阴茎中可以明显改善其勃起功能,加速受损神经的修复,MDSCs发挥作用的机制为分化为神经细胞以及防止神经细胞的萎缩。2008年,有学者将MDSCs移植到老年大鼠的阴茎海绵体中,结果发现MDSCs可以分化为平滑肌细胞并改善老年大鼠的勃起功能,作者认为外源性的干细胞移植和内源性的干细胞调控均可成为治疗老年性ED的可行性方法。

四、其他干细胞

近年来零星还有一些其他干细胞如神经脊干细胞、内皮祖细胞、脐血干细胞等应于ED的治疗,但除了脐血干细胞外其他所有干细胞也只限于动物实验阶段。

干细胞治疗ED的可能机制

一、细胞分化

干细胞是具有多向分化潜能的一类细胞。在局部微环境的刺激下,干细胞有可能向各个胚层分化如成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌细胞及内皮细胞、神经组织细胞等。ED患者的海绵体神经、海绵窦内皮细胞及平滑肌细胞往往都受到损伤。而干细胞向内皮细胞、平滑肌细胞及神经细胞分化的潜能恰恰为干细胞移植治疗ED提供了理论可能性。移植的干细胞在ED患者阴茎海绵体病理微环境的刺激下向内皮细胞、平滑肌细胞及神经细胞分化,修复受损的组织,促进勃起功能的改善。

二、旁分泌作用

干细胞能够分泌多种生长因子,这些细胞因子通过旁分泌(paracrine)途径作用于受损组织,促进组织的修复。研究表明干细胞能够分泌血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfactor,VEGF)、肝细胞生长因子(hepatocyte growthfactor,HGF)、胰岛素样生长因子-1(insulin-likegrowth factor,IGF-1)、BDNF、基质衍生因子-1(stromalderived factor-1,SDF-1)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)、纤维母细胞生长因子(fibroblastgrowth factor,FGF)及血管生成素-1等多种细胞因子。而这些生长因子对于ED的改善都有着至关重要的作用。

三、基因治疗的载体

干细胞不仅自身可通过多种机制促进受损组织的修复,还能够作为基因治疗的载体。将治疗基因通过各种手段导入干细胞内,随着干细胞在移植部位的存活及扩增,治疗基因产物呈高水平表达,进而达到治疗的目的。可将勃起信号通路中的重要分子,如eNOS基因导入干细胞,阴茎组织局部高表达的eNOS产物能够改善勃起功能。也可将促进内皮细胞生长的VEGF导入干细胞,移植后促进局部组织内皮细胞的生长,改善阴茎海绵体组织结构,促进勃起功能改善。

四、桥接作用

桥接作用是指干细胞为损伤的轴突再生提供一个连接的桥梁,帮助再生的神经轴突顺利通过损伤部位。有研究表明干细胞移植治疗脊髓损伤时能向脊髓损伤处归巢和聚集,连接了受损脊髓的远近两端,为损伤脊髓的修复架起一座桥梁。归巢聚集的干细胞在局部形成细胞束并与脊髓中神经细胞建立起细胞连接,通过与宿主神经细胞建立起广泛的传入联系重建受损的神经传导通路。干细胞移植后不仅能够通过向神经组织细胞分化,分泌多种促进神经组织生长的生长因子来促进海绵体受损神经组织的修复,还可通过桥接作用促进海绵体神经组织的修复。

展望

虽然近年来干细胞在治疗ED方面的研究取得了很大的突破,但目前主要集中在动物实验中,将其应用于临床的有效性和安全性还有很长一段路。干细胞治疗ED要真正实现其临床应用,还有一系列问题如干细胞筛选和鉴定的标准、定向诱导的条件优化以及其在体内的存活、分化与转归等都需要研究者回答。另外,促使内源性的干细胞发挥其定向分化潜能也可能是治疗勃起功能障碍的有效方法。

(刘贵华 高勇 欧阳斌 张亚东 项鹏 张元原 邓春华)

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