糖尿病的其他药物治疗

同步给予降压/调脂/降血糖治疗

应维持糖尿病患者的血压<130/80mmHg。降压药物首选小剂量血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARBⅡ),必要时联用钙离子拮抗剂(CCB)。

除通过药物和非药物等措施尽快降低血糖外,还必须对症处理好血脂异常和高血压等临床情况。糖代谢失调不是孤立存在的,必然伴有血脂和血压等系列改变。部分患者的血脂和血压监测结果看起来正常,其实是因为原来的基础值较低或者仅是一种暂时的假象,而它们导致的血管内膜损害实际上早已发生。控制好血脂和血压,才有利于最终持久稳定地降低血糖和保护心、脑、肾和眼等靶器官。以前认为,血脂和血压未见异常者一般不做过多处理。临床研究发现,糖尿病一旦确诊,在积极降糖的同时,不管血脂和血压基线水平如何,均应进行调脂和降压治疗。血脂处于正常范围的糖尿病患者,只要低密度脂蛋白胆固醇(LDL C)<3.37mmol/L,尚无明确心血管并发症者应视为高危状态,必须将其降至<2.59mmol/L;已有心血管并发症者,更应将其降至<2.07mmol/L。调脂药物可选他汀类药物。

许多药物正在研究与试用中

IGF-1

IGF-1治疗糖尿病的作用是:①保护β细胞,使β细胞增殖增加,凋亡减少;②增强胰岛素受体活性和胰岛素敏感性增强;③调节免疫功能;④使甘油三酯降低,并使脂肪在体内重新分布;⑤防止发生糖尿病及糖尿病视网膜病;⑥促进手术伤口愈合。IGF-1口喷剂从口腔黏膜吸收。每次在舌下喷2下,1~2分钟后吞下。喷后不用牙膏刷牙,并禁食含咖啡、薄荷和口香糖等食品。

奥利斯特

奥利斯特(orlistat)为胰脂酶抑制剂,应用120mg/d可明显降低血糖(加饮食控制),并可减少口服磺脲类药物的用量,使血总胆固醇、LDL-C、TG、载脂蛋白B和LDL-C/HDL-C比值下降,但部分患者需要补充脂溶性维生素。对减轻体重并维持减肥效果也有较好疗效。

醛糖还原酶抑制剂

MI 6209是一种醛糖还原酶抑制剂,增加肌肉对葡萄糖摄取和增加肌糖原合成,故增加胰岛素的敏感性。依帕司他(epalrestat)可抑制高血糖介导的冠状动脉平滑肌细胞浸润,促进细胞摄取葡萄糖,减轻氧化应激反应。醛糖还原酶抑制剂常用于治疗糖尿病性神经病变和视网膜病变。Airey总结Cochrane资料库中19个试验(分别用4种不同的醛糖还原酶抑制剂,治疗时间4~208周,平均24周),结果表明经治疗后的运动神经传导速度可从0.53m/s提高到0.66m/s,但对感觉神经无明确治疗作用。醛糖还原酶抑制剂也试用于治疗视网膜病变。除全身应用外,Banditelli等用1%~3%的托瑞司他(tolrestat,10μl),4次/天滴眼,可明显降低醛糖还原酶活性,停止滴药后此酶活性仍被抑制。

小分子葡萄糖激酶激动剂

葡萄糖激酶是糖代谢途径中的关键酶,能同时作用于肝脏与胰岛β细胞,具有促进肝糖原生成及促进胰岛素分泌的作用。以葡萄糖激酶为靶点,寻找其激动剂的新型降糖药物具有广阔的前景。GK是哺乳动物中发现的4个己糖激酶 (hexokinase,HK)之一,GK 在ATP存在的条件下,将葡萄糖磷酸化为6-磷酸葡萄糖,进入代谢过程,此反应为整个糖代谢过程的第一个限速步骤,GK具有典型的组织分布特异性。在正常生理条件下,GK主要发挥监控血中葡萄糖浓度的作用。当空腹时或血糖降低时,GK活性降低,肝糖原输出增加;当餐后或血糖升高时,GK活性增强,促进肝糖原合成,通过抑制肝糖异生来维持血糖稳定。另一方面,GK作为葡萄糖感受器而调控胰岛素分泌,当体内血糖浓度升高时,血葡萄糖通过位于胰岛β细胞膜上的GLUT2转运进入胰岛β细胞,氧化代谢使ATP/ADP比值增大,钾通道关闭,细胞膜去极化,而电压敏感性钙通道开放,钙内流。胰岛素存储囊泡释放胰岛素入血。由此可见,当血糖偏高时,GK通过同时增加胰岛素释放和促进肝脏对葡萄糖的利用来降低血糖水平,从而在维持血糖稳态过程中发挥重要作用。

GK有活性的关闭型(closed form)、开启型(open form)和非活性构象超开启型(super-open form)等3种不同构象。当血糖较低时,主要以稳定的超开启构象存在,与葡萄糖分子结合后转变为开启构象,接着转变为关闭构象;在存在ATP时,发生葡萄糖磷酸化,酶促反应结束后GK转化为开启构象,释放出6-磷酸葡萄糖和ADP。此时,在葡萄糖分子存在的条件下GK继续发生磷酸化;若无新的葡萄糖分子与之结合,GK转变为超开启构象。小分子葡萄糖激酶活化剂(glucokinaseactivator,GKA)增强GK对葡萄糖的亲和力,因此GK活性增强,发挥降低高血糖作用。GKA还通过非直接作用,影响GK依赖机制而增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌。RO-28-0450使空腹血糖明显下降,氨基苯酰胺类化合物PSN-GK1有强效的降低血糖及增加胰岛素分泌的作用。当血糖浓度为5mmol/L时,GK活性提高4.3倍;而当血糖水平升高时,EC50及药效均下降,且不引起低血糖、血脂增高及体重增加等不良反应。RO-4389620(pirugliatin或GK2或R1440)和GKA50也有类似的抗糖尿病作用。

胰岛淀粉样多肽

又称淀粉不溶素(amylin)或胰淀素,是与胰岛素协同分泌的多肽物质,由胰岛β细胞分泌,加工成熟后的胰淀素与胰岛素一起贮存于胰岛β细胞的分泌颗粒中,与胰岛素按1∶100的比例呈现高频脉冲式协同分泌。胰淀素被认为是一种内分泌激素,其生理作用主要有:

  1. 控制食欲:胰淀素与位于大脑神经元细胞膜上胰淀素受体结合,作用于下丘脑摄食中枢,产生饱食效应,有利于控制体重;
  2. 延缓胃排空:胰淀素作用于脑干后部迷走神经丛,再通过迷走神经信号作用于胃,延缓胃排空,小肠吸收葡萄糖的速度变慢,降低餐后血糖;
  3. 抑制餐后胰高血糖素分泌:进餐后血糖升高可反馈抑制胰高血糖素分泌,但长时间的高糖刺激降低胰岛α细胞对血糖的敏感性,因此糖尿病患者虽然进餐后血糖升高明显,但餐后胰高血糖素分泌却没有得到有效的抑制,而食物中氨基酸以及胃肠激素刺激胰高血糖素分泌作用则被放大。胰淀素作用于胰腺,抑制精氨酸及进餐所诱导的胰高血糖素分泌,降低餐后血糖。因此,以胰淀素为作用靶点的药物逐渐成为研究热点。

天然人胰淀素不稳定,易水解,易凝集,不适用于临床治疗,但其人工合成的类似物——普兰林肽(pramlintide,将胰淀素25位丙氨酸、28位和29位的丝氨酸用脯氨酸代替)是可溶性物质,能延缓葡萄糖的吸收,抑制胰高血糖素的分泌,减少肝糖生成和释放,降低餐后血糖和HbA1c,减少血糖波动,减轻体重。不良反应主要是胃肠道反应,如恶心、厌食及呕吐等。随着治疗时间延长,症状逐渐减轻。普兰林肽单一用药时一般不会引起低血糖,但其与胰岛素合用时,引起低血糖的风险有所增加。

SGLT2抑制剂

GLUT分子12次穿膜,在第1个膜外袢环中可发生N-糖化;穿膜肽段可形成中空结构(孔径),葡萄糖由此孔进入细胞内;葡萄糖转运蛋白转运葡萄糖的过程见下图。钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLTs)表达的膜蛋白将葡萄糖、氨基酸、维生素、离子和渗透溶质转运至肾近曲小管的刷状缘细胞及小肠上皮细胞。而SGLT2是一种主要在肾脏特异性表达的高容量-低亲和力转运体。葡萄糖在肾近曲小管的重吸收约有90%由SGLT2完成,因此选择性阻断SGLT2,减少重吸收,增加尿糖排出成为糖尿病治疗的新途径。

 GLUT的结构及作用机制

GLUT的结构及作用机制

注:(A):GLUT分子12次穿膜,在第1个膜外袢环中可发生N-糖化;(B):穿膜肽段可形成中空结构(孔径),葡萄糖由此孔进入细胞内;(C):葡萄糖转运蛋白转运葡萄糖的过程。

T2DM患者由于血糖浓度升高引起尿糖排泄增加,相应的SGLT2表达上调,这就意味着在转运大量葡萄糖重吸收回血液的同时钠离子的重吸收增加,血钠升高,因此可能导致高血压。有人认为,肾组织中的SGLT活性可能通过ROSNF-κB通路受到高血糖的调控。生理状态下,食物中的葡萄糖由SGLT1经小肠上皮细胞顶端吸收入血,而血液中葡萄糖持续从肾小球滤过,再由近曲小管中的SGLT2重吸收,SGLT2抑制剂的糖苷配基与转运蛋白的葡萄糖结合端竞争性结合,作用于SGLT的疏水性或芳氨酸残基,阻断部分转运体的作用,调节肾小球滤液中葡萄糖的重吸收,从尿液中排出过多的葡萄糖,减轻热量负荷,而不影响血糖的正常负反馈调节机制,低血糖风险小。同时,SGLT2抑制剂并不干预SGLT1在胃肠道发挥其生理效应,不出现葡萄糖-半乳糖吸收障碍等不良反应。SGLT2抑制剂还作用于肝脏,抑制肝糖原异生,提高肝细胞对胰岛素的敏感性,同时抑制葡萄糖-6-磷酸酶和肝糖生成。

根皮苷(phlorizin,β-D葡萄糖苷)是一种SGLT2抑制剂,能降低空腹及餐后血糖,但极易被酶根皮苷水解酶水解,生物利用率低。新型选择性SGLT2抑制剂Sergliflozin(KGT-1251)正在研究中。Dapagliflozin高选择性作用于肾近曲小管SGLT2,抑制尿中葡萄糖的重吸收,增加尿糖排泄率,降低热卡,从而减轻体重,同时并不会阻断小肠中的SGLT1发挥其正常的转运功能。其他SGLT2抑制剂如Remogliflozin、Sergliflozin、AVE-2268和JNJ-28431754的研究已经进入临床前期阶段。

多巴胺激动剂

2009年,美国FDA已经批准一种多巴胺激动剂(cycloset)用于2型糖尿病的治疗。Cycloset是一种速效的溴隐亭(bromocriptine mesylate)制剂。

AMP激活蛋白激酶激动剂

腺苷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)激活能促进葡萄糖摄取,抑制脂肪合成和肝糖输出,增强胰岛素敏感性。T2DM和肥胖患者存在线粒体功能失调,并与胰岛素抵抗相关;AMPK的激活增加线粒体功能相关基因表达,改善骨骼肌线粒体功能。一些植物提取物是天然的AMPK激动剂。小檗碱激活AMPK的机制可能与二甲双胍和噻唑烷二酮类药物相似,通过抑制呼吸链中的复合物1的形成而增加AMP/ATP的比值。白藜芦醇能改善高脂喂养的小鼠的胰岛素敏感性,并使一些与衰老相关的标志物降低。这一代谢作用与白藜芦醇能激活NAD+依赖的脱乙酰基酶SIRT1,使PGC-1α去乙酰基有关。另一些植物也激活AMPK,包括辣椒多酚、绿茶多酚、橡黄素、姜黄、异银杏黄素、人参皂苷和三萜系化合物等。

应激激动剂

可增强胰岛素信号传导,通过激活产热系统以消耗储存的脂肪,减轻体重,降低IR,降低血糖。目前研制的有BRL37344、BRL49653和ICID7114等。BRL37344为肾上腺能β3受体激动剂,可促进葡萄糖进入肌肉细胞,其作用类似于胰岛素,而且其对葡萄糖摄取的促进作用与胰岛素的作用是相加的,故BRL37344的作用机制不同于胰岛素,也不是通过GLUT4的“转位”实现的,但可增强GLUT的内源性活性。

降低胰岛素拮抗激素药物

主要有两类:①胰淀粉样肽(IAPP,amylin)拮抗剂:T2DM患者胰岛β细胞内及毛细血管间沉积有胰淀粉样肽,环格列酮可减少血循环中IAPP,而磺脲类药物可使其增加。IAPP与胰岛素一道,抑制餐后胰高血糖素的分泌,抑制胃的排空,抑制糖原合成,同时对胰岛素和胰高血糖素分泌也有抑制作用。IAPP的上述作用可能是通过促进抑制餐后胰高血糖素分泌,抑制胃排空,抑制糖原合成,同时对胰岛素和胰高血糖素分泌也有抑制作用实现的。IAPP的上述作用也可能是通过促进糖原代谢的cAMP途径和糖原分解的非cAMP途径引起的,故IAPP拮抗剂适用于磺脲类药物失效者;②胰高血糖素拮抗剂:胰高血糖素类似物与胰高血糖素竞争性结合受体,抑制其启动反应。目前有1α-三硝酚组氨酸GG、1α-高精氨酸GG、des-His1、des-Phe 6和Glu9-胰高血糖素,其降血糖幅度大于生长抑素。

糖异生抑制剂

长链脂肪酸的氧化是糖异生过多的主要原因。此类药物主要抑制长链脂肪酸的氧化,从而抑制糖异生,增强葡萄糖的氧化,具有明显降低血糖的作用,同时有一定程度地降低血糖及抗酮体生成的作用。目前研制的有卵磷脂胆固醇脂肪酰转移酶抑制剂如乙莫舍克(etomxir)和乙酰肉碱转换酶抑制剂如MCMP和PPIB。

快速释放型溴隐亭

快速释放型溴隐亭(quickrelease formulation of bromocriptine,bromocriptine-QR;Cycloset)作用与中枢,干预胰岛素作用和体脂代谢的昼夜节律,改善胰岛素抵抗和组织糖利用,降低肝糖输出与甘油三酯合成(20%~25%)。

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