糖尿病患者血脂代谢异常的处理

纠正糖尿病患者合并血脂代谢异常的目的是预防和延缓糖尿病大血管和微血管并发症和合并症的发生和发展,甚至可逆转动脉粥样硬化斑块的进展。因此,在采取防治措施之前,应该对易导致动脉粥样硬化性疾病的危险因素进行全面评估。2007年颁布的《中国成人血脂异常防治指南》中提出我国心血管病综合危险因素除了血脂异常及冠心病等危症外,还包括下列具有独立作用的主要危险因素:①高血压[血压≥18. 7/12kPa(140/90mmHg)或正在接受降压治疗者];②吸烟;③低HDL-C血症[HDL-C<1. 04mmol/L(40mg/dl)];④肥胖[体重指数(BMI)≥28kg/m2];⑤早发缺血性血管病家族史(一级男性亲属发病时<55岁,一级女性亲属发病时<65岁);⑥年龄(男性≥45岁,女性≥55岁)。

血脂异常有原发性和继发性的因素。原发性血脂异常的原因还不清楚,大多数与家族遗传因素有关,血清TG大于5. 65mmol/L(500mg/dl)或TC大于10. 34mmol/L(400mg/dl)的糖尿病患者有可能同时合并原发性血脂代谢异常。继发性血脂异常是继发于某些疾病引起的血脂代谢异常,对于继发性血脂异常应首先治疗其原发疾病。

糖尿病合并血脂代谢异常的治疗措施包括非药物治疗和调脂药物的临床应用两个方面。

非药物治疗

养成良好的生活习惯

安排好自己的生活,每日的生活应有规律,改变不良的生活习惯,注意劳逸结合,消除过度紧张的情绪,戒烟,不过度饮酒。使自己在一个安定、祥和的环境中生活和工作。

合理的饮食调节是首选和最重要的治疗措施

根据自己的年龄、工作性质、体力活动、体重及生活习惯等因素估计每日需要摄入的总热量。再按碳水化合物、蛋白质、脂肪分别占总热量的55%~65%、10%~15%、25%~35%分配。饱和脂肪酸(如猪、羊、牛、黄油、奶油等的动物油脂)、多不饱和脂肪酸(如豆油、花生油、芝麻油等植物油)、单不饱和脂肪酸(如橄榄油、菜子油、茶油等)的比例应为1∶1∶1。食物中的胆固醇含量应低于300mg/d(富含胆固醇的食品有肥肉、动物内脏、带鱼、蛋黄、黄油、鱼子等)。多食含膳食纤维素的食品,尤其是可溶性的膳食纤维(如果胶、燕麦、大麦、豆荚、魔芋制品等,粗粮、杂粮、蔬菜、海带、木耳等也含多量膳食纤维)的每日摄入量大于35g。经以上饮食调节2~3个月,异常的血脂仍未达到目标水平时,可将每日脂肪摄入量降低至占总热量的20%,饱和脂肪酸由10%降至7%,胆固醇摄入量在200mg/d以内。

必要的体育锻炼

体力活动和体育锻炼不仅可以减肥,也可调节异常血脂,还可减轻胰岛素抵抗,改善糖代谢。运动要遵循因人而异、持之以恒、循序渐进和注意安全的原则。运动的方式可以从散步、跳舞、爬楼梯、骑自行车到慢跑、打球、游泳、爬山等,有条件者还可借助于健身器材进行锻炼。运动量要根据自己的身体状况逐渐增加,活动时的最快心率=170 -年龄作为参考。活动时间一般在餐后1. 5~2小时以后,时间为45~60分钟,每周活动5~6次即可。肥胖的2型糖尿病患者空腹也可适当活动,但胰岛素缺乏者空腹不宜多活动,用抗糖尿病药物的患者在药物作用高峰时少活动。

控制血糖

糖尿病患者控制高血糖对于调节异常血脂很重要,而且可减少脂蛋白的糖基化。有报道,HbA1c每下降1个百分点,可降低血浆TG大约8%,降低TC可达2. 2%。要控制好空腹血糖、餐后血糖及HbA1c需要根据患者自己的病情,在医生的指导下选择适合自己的治疗措施,包括对糖尿病知识的了解、自我保健和管理、饮食调节、适当运动、药物及对自己病情的监测等几个方面的措施。

调节血脂药物的选择

糖尿病伴血脂代谢异常应用调脂药物的指征是:①经非药物治疗措施3~6个月后血脂仍未达标,且又无其他继发因素诱发血脂异常的患者应考虑用调节血脂的药物治疗;②糖尿病合并冠心病或其他动脉粥样硬化性疾病或已施行冠状动脉腔内成形术或冠状动脉旁路移植术后的患者;③糖尿病合并乳糜微粒血症的患者,由于血浆TG可高达11. 29~22. 58mmol/L(1000~2000mg/dl)以上,常有急性腹痛的反复发作,易诱发急性胰腺炎,故发现糖尿病患者的血浆TG大于5. 65mmol/L (500mg/dl)以上者,在实施非药物治疗措施的同时,应用调节血脂的药物治疗也是非常必要的。

血脂调节剂大致从五个途径发挥作用(下图):①阻滞脂质在肠道的吸收;②阻滞排入肠道的胆汁酸的再吸收;③抑制肝脏内脂质的合成;④加速脂质的排泄;⑤激活脂质代谢有关酶的活性。

 血脂调节剂的作用途径;A:脂质吸收阻滞剂 B:胆汁酸再吸收阻滞剂 C:脂质合成抑制剂 D:血脂排泄促进剂 E:酯酶激活剂

血脂调节剂的作用途径;A:脂质吸收阻滞剂 B:胆汁酸再吸收阻滞剂 C:脂质合成抑制剂 D:血脂排泄促进剂 E:酯酶激活剂

糖尿病合并血脂代谢异常临床上常用的血脂调节剂有以下几类:

以降低血浆LDL-C为主的药物

1)3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(又称他汀类):他汀类药物在体内能特异性地竞争性抑制肝脏内胆固醇生物合成较早阶段的限速酶——HMG-CoA还原酶的活性而抑制胆固醇的合成,而且通过反馈调节机制增加了肝细胞表面的特异性LDL受体的数目和使其活性增强,从而摄取更多的LDL-C加以清除。通过上述机制,可降低血浆TC在18%~34%和LDL-C为25%~44%,也可中等程度降低血浆TG达7%~31%,并可升高血浆HDL-C达4%~15%。他汀类药物除了调节异常血脂外,还可通过增加一氧化氮的合成而改善血管内皮功能,具有抗氧化作用,降低C反应蛋白起到抗炎作用,还可稳定血管壁粥样硬化斑块,抑制血管壁平滑肌细胞的增殖和迁移,通过凝血机制而减少血栓形成、红细胞变形、PAI-1及纤维蛋白原水平,抑制器官排斥反应发生率,动物试验发现对骨质疏松也有预防作用,还可预防或延缓动脉粥样硬化性疾病的发生和进展。

目前已应用于临床的制剂有:①洛伐他汀(lovastatin,原名mevinolin,又称乐瓦停、美降之),20mg/片,20~80mg/d。②辛伐他汀(simvastatin,原名synvinolin,又称塞瓦停、舒降之),有10mg/片和20mg/dl两种剂型,10~40mg/d。③普伐他汀(pravastatin,原名CS514及SQ31000,又称帕瓦停、普拉固、美百乐镇),20mg/片,20~40mg/d。④氟伐他汀(fluvastatin,原名SRI-62320),40mg/片,40~80mg/d。⑤阿托伐他汀(atorvastatin,又称立普妥、lipitor),10mg/片和20mg/片,10~80mg/d。⑥西舒伐他汀(cerivastatin),10mg/片。由于HMG-CoA还原酶在肝内合成胆固醇在凌晨3~5am最旺盛,故要求他汀类制剂在小剂量时每日一次并在睡前服用,大剂量时可分早、晚两次餐后服用。

循证医学的证据证实,使用他汀类治疗使血清LDL-C降低30%~40%可显著减少心血管疾病的发生。LDL-C降低达到这一幅度所需要各类他汀制剂的剂量见下表。

降低血清LDL-C 30%~40%所需各种他汀类制剂的标准剂量*

降低血清LDL-C 30%~40%所需各种他汀类制剂的标准剂量*;注:*估计LDL-C降低数据来自各药物的说明书;**从标准剂量起剂量每增加1倍,LDL-C水平大约降低6%

注:*估计LDL-C降低数据来自各药物的说明书

**从标准剂量起剂量每增加1倍,LDL-C水平大约降低6%

他汀类药物总体上是安全的,作为一类药物来说,明显的临床副作用发生率相当低,各种他汀类药物引起的不良反应相似。少数患者服药期间可能发生较严重的不良事件,最严重的副作用是横纹肌溶解症导致急性肾衰竭,可造成少数患者死亡;肌病的发生率大约为0. 1%。血清ALT≥正常上限3倍的发生率大约为0. 5%~2. 0%,且呈剂量依赖性,多为一过性;持续性升高<1. 2%;导致停药者大约为0. 7%。少数患者也可有胃肠道反应、皮疹、轻度蛋白尿等,应引起临床医师的重视。易导致他汀类药物产生副作用的影响因素包括:与药物剂量有关,高龄人群(尤其是大于80岁的老年患者),年老体弱的妇女,有多系统脏器疾病者,肝、肾功能异常,同时合并甲状腺功能减退,糖尿病合并慢性肾功能不全,大手术围术期,酗酒者以及同时应用某些药物,如贝特类(尤其是吉非贝齐)、烟酸(罕见)、环孢素、伊曲康唑和酮康唑、大环内酯类抗生素、红霉素和克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、Nefazodone(抗抑郁剂)、维拉帕米、胺碘酮等的患者。

2)血脂康胶囊:血脂康是从传统中药红曲中提炼精制而成的纯生物制品,其主要有效成分有13种天然他汀、不饱和脂肪酸、20余种氨基酸、γ-氨基丁酸、麦角甾醇、生物碱、黄酮类物质、微量元素(镁、硒等)等。从上市后的短短十几年间,临床应用的大量病例证实血脂康胶囊是一种既能有效地调节异常血脂,又安全而毒副作用少的血脂调节剂。常用剂量为2个胶囊(0. 3g/胶囊)/次,2次/日。它可降低血清TC为23%、LDL-C大约为28. 5%、TG可达36%,并升高HDL-C为19. 3%左右;有研究报告,血脂康胶囊还可降低餐后6小时内TG曲线下面积。还有临床研究报告显示,2型糖尿病患者服用血脂康胶囊,可降低空腹血糖7. 6%~10. 8%,餐后2小时血糖12. 2%~14. 1%,HbA1c 6. 3%~11. 0%;对早期糖尿病肾病可降低微量白蛋白尿的排泄率;还可增强胰岛素的敏感性。由此可见,血脂康胶囊可作为糖尿病合并血脂代谢异常治疗的首选药物之一。由于血脂康胶囊上市的时间较短,副作用仅见到个别患者服药后有中上腹不适感,尚未发现对肝、肾功能的影响,至于有否其他的毒副作用以及长期应用调节异常血脂的疗效,有待进一步的临床观察。

3)胆酸螯合剂:这类药物包括树脂类、新霉素类、β-谷固醇以及活性炭等。

目前临床应用主要是树脂类,它是一种碱性阴离子交换树脂,口服后在肠道不被吸收而与肠道内的胆酸呈不可逆的结合,使含胆固醇的胆酸从肠道的回吸收减少而随粪便排出的增多,这样一方面促使肝细胞增加胆酸合成而使胆固醇的消耗增加,另一方面在肠道由于胆酸减少而对胆固醇的乳化作用降低,使胆固醇在肠道的消化吸收减少,从而降低了血清胆固醇浓度;同时,通过反馈调节机制,刺激肝细胞膜加速合成LDL受体,使其数目增多和活性增强,摄取更多的LDL运送到肝脏进行分解代谢。树脂类药物可降低血浆TC约10%~20%,LDL-C约15%~25%,HDL-C也可能有中等量的增加;TG稍有增加或无明显变化,故糖尿病合并血浆TG升高的患者应慎用。树脂类药物主要的副作用是味道欠佳及便秘,影响叶酸、地高辛、华法林、普罗布考、贝特类、他汀类及脂溶性维生素等在肠道的吸收,其他罕见的副作用可有腹泻、脂痢、严重腹痛及肠梗阻等。

树脂类主要制剂有考来烯胺(cholestyramine,又名消胆胺),4~5g/次,1~6次/d,总量不超过24g/d。药物可从小剂量开始,1~3个月内达到最大耐受量。考来替泊(colestipol,又名降胆宁),10~20g/次,1~2次/d。

4)普罗布考(probucol,又名丙丁酚):该药的作用机制不十分明确,可能抑制血中APO-B合成而减少LDL的生成,同时由于它促使LDL的分解并促进血液中胆固醇进入胆汁随粪便排出体外,可降低血浆LDL-C 5%~15%,TC 9%~ 20%。该药可抑制血浆APO-A的合成而使血浆HDL-C降低25%左右。它可通过改变脂蛋白的结构,使之不依赖于LDL受体而易于被细胞摄取发挥作用,故也可用于一些LDL受体活性低下的患者降低血浆TC。该药又是一种强烈的抗氧化剂,能抑制LDL的氧化,可防止动脉粥样硬化性疾病的发生和发展。常用剂量为0. 5g/次,2次/日。普罗布考的副作用可有恶心、腹痛、腹泻,较少见的尚有头疼、多汗、头晕、感觉异常等,也可引起嗜酸性细胞增多及血尿酸升高,长期服用时可有心电图Q-T间期延长,故有室性心律失常及Q-T间期延长的患者慎用或禁用。

5)肠道胆固醇吸收抑制剂:目前临床上应用的制剂是依折麦布(ezetimibe),口服后迅速吸收,在肠道通过与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋白结合,抑制小肠对饮食中和经胆汁输送到肠道中的胆固醇的吸收,降低血清和肝脏中的胆固醇含量。它不影响胆固醇酯、其他甾类(如牛黄胆酸)、甘油三酯和脂溶性维生素的吸收。药理作用与乙酰辅酶A-胆固醇乙酰转移酶(ACAT)的抑制及LDL受体的表达与否无关。依折麦布被吸收后在肝脏与葡萄糖醛酸结合后经肝肠循环,几乎特异地定位于小肠黏膜细胞。依折麦布还可以抑制植物固醇的吸收,成为首个治疗罕见的遗传性植物固醇血症的药物。每日服用依折麦布10mg,大约可降低LDL-C达18. 5%,升高HDL-C约3. 5%,并显示出降低TG的趋势达4. 9%。

依折麦布与他汀类或贝特类(非诺贝特)合用可取得药效协同作用,其耐受性和安全性良好,未见临床意义的药物间药代动力学的相互作用,不良反应与安慰剂类似。与他汀类合用可通过抑制肠道胆固醇的吸收和抑制肝内胆固醇的合成两条途径共同降低血清TC、LDL-C更显著。此外,依折麦布对特异性细胞色素P450酶的活性也不产生明显的影响,表明该药与经P450代谢的其他药物发生相互作用的风险很小。最常见的副作用是头痛、恶心,CK和ALT、AST升高超过正常上限3倍以上仅有极少数患者。考来烯胺可使该药的曲线下面积增大50%,故两者不宜同时服用,必须合用时需在服用考来烯胺前2小时或后4小时服此药。环孢素可增高此药的血药浓度,两药不宜合用。

以降低血浆TG为主的药物

一、苯氧芳酸类(又称贝特类):该类药物通过激活过氧化物酶增殖体活化受体α(PPARα),能增强LPL、Apo-A和Apo-A基因的活性以及抑制ApoC的基因表达,而加速VLDL的分解代谢,使肝脏合成VLDL减少,通过逆向转运促使HDL摄取胆固醇增加,还可减轻胰岛素抵抗而改善血浆VLDL和HDL的水平,部分患者可增加LDL的清除,并使LDL亚型由小而密的颗粒向大而疏松的颗粒转变。该类制剂可降低血浆TG大约22%~43%,TC为6%~15%,LDL-C为15%~25%,升高HDL-C可达10%~20%。此外,该类药物除调节异常血脂外,还可使纤维蛋白原含量及血浆黏稠度降低、纤溶活性增强、增加抗凝剂的效力。贝特类药物是糖尿病合并血浆TG升高患者治疗的首选药物。

贝特类常用的制剂有:

1)苯扎贝特(bezafibrate,又名必降脂)0. 2g/次,3次/日。该药不仅能降低血浆TG、TC和升高血浆HDL-C水平,它还可使血浆LP(a)水平降低。另外,服用苯扎贝特可改善胰岛β细胞的胰岛素释放功能,使糖尿病患者的空腹血糖浓度降低。苯扎贝特缓释片(bezalip retard)每片400mg,每日服1片即可。常见的副作用有食欲不振、恶心和胃部不适等胃肠道症状,通常是短暂的,不需停药。此外,偶有皮肤瘙痒、皮疹、脱发、失眠等,服药早期可见,且症状较轻,继续服药可自行缓解。个别患者可有肝、肾功能损害及肌炎样肌痛,故在服药期间应定期检查血清ALT、BUN、Cr、CPK等。

2)非诺贝特(fenofibrate) 片剂为0. 1g/次,3次/日。该药除调节异常血脂外,还可减少血尿酸。新型制剂是微粒化胶囊,商品名为力平脂200M,它是一种控释片,口服后更易吸收并更好地维持血药浓度,每粒胶囊含微粒化非诺贝特200mg,常用剂量是每日服1粒(200mg)。非诺贝特的副作用可出现口干、食欲减退、大便次数增多、湿疹,少数患者可见ALT、BUN或Cr升高,停药后可逐渐恢复正常。故长期服用者要定期随访肝、肾功能。

3)吉非贝齐(gemfibrozil,又名诺衡、lipid)0. 6g/次,2次/日。有研究报告认为每日服用吉非贝齐1200mg和900mg的调节血脂的疗效相似。常见的副作用有中上腹不适等消化道症状,偶有皮疹、肌肉疼痛、胆结石,也可有一过性ALT、CPK升高,还有个别糖尿病患者服用可使血糖升高。所以,在服药过程中要定期复查肝、肾功能及血糖和HbA1c。

4)益多脂(etofylline clofibrate、又名特调脂、duolip、羟乙茶碱安妥明)0. 25g/次,2~3次/日。该药调节血脂作用较轻,但副作用也较少,常见副作用有轻度的消化道症状,一过性ALT、BUN和尿酸升高,白细胞减少。所以,在治疗过程中应经常检查肝、肾功能,复查白细胞计数。

二、烟酸及其衍生物

1)烟酸(nicotinic acid,NA):烟酸属于B族维生素,是一种体内代谢过程中的辅助因子。大剂量的烟酸(如每天1g或更大的剂量)可有调节血脂作用。常用剂量为1~2g/次,3次/日。为减少服药的反应,开始服药3~7天内,可服0. 1~0. 5g/次,4次/日,以后逐渐增加剂量。烟酸调节血脂的作用机制不十分清楚,可能是抑制cAMP的形成,导致甘油三酯酶活性降低,脂肪组织中的脂解作用减慢,血中非酯化脂肪酸(NEFA)浓度下降,肝脏合成VLDL减少,进一步使IDL及LDL也减少。另外,烟酸能在辅酶A(CoA)的作用下与甘氨酸合成烟尿酸,从而阻碍了肝细胞利用CoA合成胆固醇。烟酸使血液中的HDL-C水平升高的机制不明,可能与烟酸增加APO-A和APO-A的合成有关。有报道该药可降低血浆TG为20%~50%、TC大约10%、LDL-C可达5%~25%,升高血浆HDL-C为10%~20%。它也可以增强降压药物的扩血管作用而协助降低血压。常见的副作用是在开始服药的第1~2周内,可出现脸部和皮肤潮红,皮肤瘙痒、皮疹,恶心、腹胀、腹泻等胃肠道反应,继续服药后这些副作用可逐渐减轻甚至消失;也可出现一过性ALT、AKP升高。严重的副作用有消化性溃疡加重,血尿酸增高甚至引起痛风性关节炎的急性发作,加重糖尿病的病情使血糖难以控制。故糖尿病伴发血脂代谢异常患者合并以上疾时,烟酸不是首选的药物。若要使用,也必须经常检测以上有关生化指标。

2)阿西莫司(acipimox,又名氧甲吡嗪、乐脂平、olbetam):是一种人工合成的烟酸衍生物,服用剂量为0. 25g/次,3次/日。它比烟酸具有以下优点:①无初效反应,半衰期较长;②抗脂解作用的持续时间较长,效能较强,无非酶化脂肪酸的反跳现象;③能明显改善葡萄糖耐受性,可降低空腹血糖15%左右,不与口服抗糖尿病药物发生交互作用,故可用于糖尿病合并血脂代谢异常患者;④不引起血尿酸代谢改变,可用于高尿酸血症或痛风合并血脂代谢异常患者;⑤对肝功能损害较少;⑥服药后出现面部潮红及皮肤瘙痒症状者比烟酸的发生率明显减少。所以,阿西莫司可作为糖尿病合并血脂代谢异常患者治疗的一线药物。副作用是可引起轻微的皮肤血管扩张及中上腹部不适感,多在服药后几天内可自行减轻或缓解。

3)烟酸肌醇酯(inositol nicotinate)是由1分子肌醇与6分子烟酸结合而成的酯,口服后在体内逐渐水解成烟酸和肌醇而发挥作用,它可缓和而持久地扩张血管,改善异常的脂质代谢,但调节异常血脂的作用比其他的烟酸衍生物差。常用剂量为0. 2~0. 6g/次,3次/日。毒副作用较少见。

三、Omega-3(ω-3)脂肪酸:以深海鱼油含量最为丰富。主要的有效成分是二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。作用机制可能是其有效成分抑制了肝内脂质和脂蛋白的合成及促进胆固醇从粪便中排出而起到调节异常血脂的作用。另外,它还能扩张冠状动脉,降低血压,减少血栓形成,延缓动脉粥样硬化的进程,有益于防止糖尿病患者大血管合并症的发生和发展。由于这种高度不饱和的ω-3脂肪酸极易氧化成致动脉粥样硬化的有害物质,故在加工过程中都加入了一定量的抗氧化剂,但过期的制剂就不要服用了。常用剂量是5~10g/次,2次/日。可降低血浆TG大约20%、TC可达12%和升高HDL-C为5%左右;也可与贝特类或他汀类合用治疗严重高甘油三酯血症或混合型血脂异常。

目前国内用于临床的鱼油制剂有:①多烯康胶丸1. 8g(0. 48g/胶丸)/次,3次/日。②脉乐康胶丸0. 45~0. 9g(0. 45g/胶丸)/次,3次/日。③鱼油烯康1g(0. 25g/粒)/次,3次/日。

常见的副作用为鱼腥味所致的恶心,有些患者服用1~3周后鱼腥味可逐渐自行消失,其他的副作用还有消化不良、腹胀、便秘等,少数患者有ALT、CK轻度升高,偶尔可见出血倾向。其他不良反应还有待于进一步临床观察。

降低血浆LP(a)的药物

主要有非诺贝特、苯扎贝特、烟酸、鱼油制剂、新霉素、雌性激素等。这些药物的确切疗效有待于临床进一步研究和观察。

目前临床上常用的糖尿病合并血脂代谢异常患者调节血脂药物的疗效总结见下表。

常用的糖尿病合并血脂异常调脂药物的疗效

常用的糖尿病合并血脂异常调脂药物的疗效;*在接受吉非贝齐治疗的高甘油三酯血症患者的LDL-C水平可能升高。#在原有高TG患者其TG可升高

*在接受吉非贝齐治疗的高甘油三酯血症患者的LDL-C水平可能升高。在原有高TG患者其TG可升高

调脂药物的联合应用

糖尿病合并血脂代谢异常的患者是以血清TG升高及HDL-C降低为主,同时伴有血清LDL-C和TC升高,单用一种调脂药物治疗往往难以达标,而选择不同作用机制的调脂药物联合应用可提高各项血脂指标的达标率,减少药物的使用剂量及减少不良反应。由于他汀类药物的作用肯定,不良反应少,并有降低血脂以外的多效性作用,联合调脂药物的方案多由他汀类药物与其他类调脂药物组成的联合方案。

1)他汀类与贝特类药物的联合应用:此种联合适合于糖尿病合并混合型血脂代谢异常患者的治疗,此种联合治疗可明显改善各种异常血脂谱的全面达标。但这两类药物均有导致潜在性肝功能损害及发生肌病的危险性增加的可能。因为他汀类药物抑制胆固醇的合成,使肌细胞细胞膜的稳定性损伤,同时减少线粒体辅酶Q10,使细胞能量生成障碍,最终可导致细胞凋亡或死亡;而贝特类又可加重他汀类引起肌肉病变的危险性,其原因是贝特类(尤其是吉非贝齐)药物在肝脏可抑制他汀类的葡萄糖醛酸化作用,降低了他汀类药物在体内的清除。因此,血清Cr>2mg/dl的患者,正在使用环孢素、抗抑郁药、大环内酯类抗菌药物、酮康唑类、维拉帕米、胺碘酮、钙离子拮抗剂等的患者,年龄>80岁的老年患者,有肝脏疾病、甲低、全身状态衰竭等疾病的患者,外伤、手术等应激情况的患者最好不用或慎用这两类药物的联合。没有以上情况可以考虑两药联合使用,但应注意的事项是:

  1. 联合使用这两类药物时,应采用低剂量的治疗量;
  2. 可采用不同时间服用,如贝特类在上午服用,他汀类在晚上服用,这样可避免血药浓度明显升高;
  3. 注意监测药物副作用的指标,如ALT、AST、CK、LDH等;
  4. 他汀类尽量不要与吉非贝齐联合使用,而与非诺贝特联合使用的副作用较小。

2)他汀类与依折麦布联合应用:当糖尿病合并高胆固醇血症而单用他汀类药物又不能使TC达标时,可采用此种联合治疗方案。因为这两类药物联合应用,可通过双重作用抑制胆固醇的合成与吸收而显著降低血清LDL-C及TC。有研究显示,单纯使用他汀类治疗降低血清TC未达标者,再加倍他汀类药物剂量其疗效也只能再降低血清TC约6%,而在使用原剂量他汀类的基础上加用依折麦布可再降低血清TC达25%。而且这两类药物联合应用未见明显的副作用发生,患者的耐受性良好。

3)他汀类与烟酸类药物联合应用:这两类药物联合治疗糖尿病合并脂代谢异常的患者,可进一步升高血清HDL-C水平及降低TG、TC和LDLC水平。烟酸类调脂药物可增加他汀类的生物利用度,有增加肌病发生的风险,但目前的临床观察未发现他汀类与烟酸缓释剂(阿西莫司)联合应用增加肌病和肝损害发生的危险性。两类药物联合使用有升高血糖的可能,糖尿病患者联合应用时要加强血糖的监测频率。

4)他汀类与omega-3(ω-3)脂肪酸联合应用:他汀类与鱼油制剂联合治疗混合型血脂异常患者,可进一步降低血清TC、TG水平,且安全性和耐受性良好。但长期大剂量服用鱼油制剂有增加出血的倾向;并且由于热量的增加而不利于减低肥胖2型糖尿病患者的体重,不能减轻胰岛素抵抗又不利于血糖的控制。这些在临床中应该引起注意。

血浆净化疗法

经非药物和药物治疗后血脂仍很高的糖尿病患者,可考虑将血浆通过一种仪器进行净化,过滤掉血浆中的脂质,再将血浆送回体内的净化疗法,也可达到治疗的目的。但要定期进行,且有并发感染的风险而危及患者生命,尤其是对糖尿病患者更应慎重考虑。

手术治疗

糖尿病合并纯合子家族性高胆固醇血症的患者,可考虑先施行门-腔静脉吻合术后,再服用血脂调节剂,可能获得一定的疗效。(迟家敏)

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